特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP),是因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征,又称自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura,ATTP),是较为常见的出血性疾病,也是最常见的一种血小板减少性紫癜,其特点为外周血小板减少,血小板寿命缩短,骨髓巨核细胞正常或增多,血小板更新率加速。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果,分为急性型和慢性型,急性型多见于儿童,常为自限性,慢性型好发于青年女性。
(一)诊断要点
(1)至少2次化验血小板计数减少,红细胞形态无异常。
(2)脾脏一般不增大。
(3)骨髓检查巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。
(4)排除其他继发性血小板减少症,如假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。
(二)常用治疗策略
(1)糖皮质激素是治疗本病的首选药物。泼尼松常用剂量为1～2 mg/(kg·d),分3次口服,肝功能较差或长期对泼尼松无效者可改用泼尼松龙。症状严重者可短期应用地塞米松或甲基泼尼松龙静脉滴注,多数患者用药后数天出血停止,约80%患者血小板数在2周内有所上升,待血小板恢复至正常或接近正常后逐渐减量,小剂量(相当于泼尼松5～10 mg/d)维持治疗3～6个月。本病用激素治疗后长期缓解者为10%～30%,大多数病例仍反复发作。
(2)长春新碱1.5～2 mg,1～2次/周,静脉滴注维持6～8小时,对难治型病例较好,疗效需4～6周。一般用药后1～2周血小板即回升,停药后2～3周大多数病例又可复发;也有间歇性给药而可维持血小板不下降的报道。该药不良反应为周围神经病变。
(3)环磷酰胺口服量为50～200 mg/d;或静脉注射,每隔3～4周1次,每次400～600 mg,一般需3～6周才获效果,血小板回升后再维持4～6周。
(4)硫唑嘌呤1.5～3.5 mg/(kg·d),分3次口服。一般需治疗数月后才见疗效,该药较为安全,可以长期维持治疗,但完全缓解者不多见。临床上与泼尼松合用,疗效更佳。
(5)大剂量丙种球蛋白(intra venous immune globulin,IVIG)静脉滴注,主要用于对糖皮质激素或其他化疗治疗无反应或有禁忌的患者,血小板＜20×109/L或有潜在出血危险的患者。用量为静脉滴注0.2～0.4 g/(kg·d),连续5天。75%患者有血小板数增加,半数患者达到正常水平。一般3～4周内血小板数回到治疗前水平。
(6)抗-(Rh)D免疫球蛋白用药剂量为20～75μg/(kg·d),用药后一般10天内有血小板增加反应。可用于急慢性ITP患者的起始治疗(诱导治疗3次),也用于维持治疗(7～10次),可长期应用(一年)推迟或免除脾切除,争取得到自发缓解的机会。
(7)环孢素治疗剂量2～5 mg/(kg·d),出现疗效时间需要1～2个月,需进行血药浓度监测,安全有效血浓度范围为200～400 ng/m L。
(8)抗CD20单克隆抗体(美罗华)375 mg/(m2·w),或100 mg/w联合地塞米松治疗,连续应用4周,有效后3个月巩固治疗1次。
(9)促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)及其受体激动剂:TPO(特比澳)3 000μg/(kg·d),皮下注射,14天。
(10)如果HP检测阳性,可加用抗HP药物治疗。
(11)内科系统治疗半年无效,可考虑脾脏切除治疗。
(三)用药指导
(1)慢性ITP治疗原则:①血小板数＞50×109/L,或＞30×109/L,无症状或仅有轻微紫癜,罕见发生重度出血,常规不需要治疗,不宜用糖皮质激素或静脉注射大剂量丙种球蛋白。②血小板数(20～30)×109/L或＜50×109/L。伴有明显的黏膜出血或潜在出血的危险因素(如高血压,胃溃疡等)者,有治疗指征,可用糖皮质激素。③血小板数＜20×109/L,有明显黏膜出血或有严重威胁生命的出血患者应该立即住院,行重危护理,应用大剂量静脉糖皮质激素治疗,静脉注射大剂量丙种球蛋白和输注血小板。④经内科治疗4～6周,血小板数仍＜30×109/L,有出血症状,可行脾切除治疗,亦根据血小板数做必要的术前准备。⑤经初步治疗(糖皮质激素)或脾切除后,血小板数＜30×109/L,有活动性出血,最常推荐的治疗为静脉注射大剂量丙种球蛋白,糖皮质激素,副脾切除和其他适当的药物。
(2)根据临床经验,急性ITP大多可自然缓解,病情较严重的仍应采取积极的治疗措施,争取短期内获得疗效。目前已知肾上腺皮质激素对慢性型有较好的疗效;静脉注射免疫球蛋白对急性型有很好的疗效,而对成人慢性型较差;血浆置换疗法对急性型的疗效也比慢性型为好。
(3)急性型以血浆置换疗法和大剂量丙种球蛋白为主,慢性型以糖皮质激素、脾切除、雌激素、化疗药物等治疗方式为主。
(4)因非激素类免疫抑制剂除了非特异性抑制免疫反应外,还有抑制细胞生长和阻止细胞分裂的作用,所以目前一般不作为首选治疗。治疗适应证:①长期使用糖皮质激素疗效不明显;②脾切除后无效或复发;③对糖皮质激素禁忌,又不适宜切脾者;④初治后数月至数年后复发的病例。通常与糖皮质激素合用。
(四)主要药物注意事项
1.长春新碱
仅用于静脉注射,漏于皮下可导致组织坏死、蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏,应立即停止输液,并予相应处理(参考氮芥外漏的处理);剂量限制性毒性是神经系统毒性,主要引起外周神经症状。骨髓抑制和消化道反应较轻。
2.环磷酰胺
注射用环磷酰胺的代谢产物对尿路有刺激性,应用时应鼓励患者多饮水,大剂量应用时应水化、利尿,同时给予尿路保护剂美司钠;用药期间应监测血常规、尿常规、肝肾功能;肝病患者慎用;该药配成溶液后不稳定,应于2～3小时内输入体内。
3.硫唑嘌呤
硫唑嘌呤可导致肝功能损害,故肝功能差者忌用;用药期间严格检查血常规,在治疗的首8周内,至少1次/周检查血常规,包括血小板,此后每月或最少每3个月重复进行血常规的检查;对肾和(或)肝功能不全者,应使用推荐剂量的低限值及小心地监察血液学及肝肾功能。若出现肝或血液学毒性时,更应再减剂量;用药期间不要进行活疫苗的免疫接种。
4.环孢素(CSA)
定期检测肝、肾功能和监测血药浓度,以调整用药剂量;服药期间应避免食用高钾食物、服用高钾药品及保钾利尿药;应避免与有肾毒性药物一起服用如氨基糖苷类抗菌药物、两性霉素B、甲氧苄啶、美法仑等;药物相互作用:可升高CSA血药浓度的药物:糖皮质激素、氨基糖苷类抗菌药物、钙通道阻滞剂(地尔硫
、维拉帕米等)、甲氧氯普胺等可增加肾毒性,如需同时合用上述药物,CSA应减量,并密切监测肾功能。非甾体抗炎药易发生肾衰竭;可降低CSA血药浓度的药物,如利福平、磺胺嘧啶、苯妥英、卡马西平、萘夫西林等,合用时可适量增加CSA剂量;避免疫苗接种。
5.丙种球蛋白
只能做静脉注射,不能做肌内注射,且只能单独输注,禁止与其他药物、液体混合使用;制品一旦开瓶应立刻使用,不得超过4小时,未用完部分不得保留再用;使用前及使用中避免震荡及用力摇动以免产生泡沫破坏蛋白质成分。