药物的速率过程
(一)药物浓度-时间曲线
大多数药物的药理作用与其浓度平行,药物浓度(血浆、血清或全血浓度)较剂量更为重要,因为浓度-效应关系的变异性远低于剂量-效应关系。药物吸收、分布和消除过程具有较大的个体差异,这对剂量影响很大,但对药物浓度影响较小。
(二)药物速率类型
药物通过各种给药途径进入体内后,体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。药动学研究中通常将药物体内转运的速率过程分为如下3种类型。
1.一级速率过程
一级速率过程是指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比,也称一级动力学过程,有以下特点:①半衰期与剂量无关;②单次给药后血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量成正比;③单次给药后尿排泄量与剂量成正比。多数药物常用剂量时,体内吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速率过程的特点。
2.零级速率过程
零级速率过程是指药物的转运速率在任何时间都是恒定的,与药物量或浓度无关,亦称零级动力学过程。临床上恒速静脉滴注的给药速度及控释剂中药物的释放速度即为零级速率过程。消除具零级速率过程的药物,其半衰期随剂量增加而不成比例地延长,药物从体内消除的时间取决于剂量大小。
3.非线性速率过程
药物半衰期与剂量无关、AUC与剂量成正比时,其速率过程称为线性速率过程,一级速率过程即为线性速率过程;如药物浓度较高而出现饱和现象,其体内动态变化过程不具有上述特征,半衰期与剂量有关,AUC与剂量不成比例,此为非线性速率过程,此类药物体内动态变化过程可用米氏方程描述。非线性过程的产生常因药物的体内过程有酶和载体参与,药物高浓度时,代谢酶或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此,非线性速率过程的产生大都与给药剂量有关。非线性速率过程中,当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速率过程称之为能力限定过程。
(三)药动学模型
定量描述药物体内过程的动态变化规律常需借助多种模型加以模拟,房室模型是目前最常用的药动学模型。房室模型是将整个机体视为一个系统,并将该系统按动力学特性划分为若干个房室,把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统。根据药物在体内的动力学特性,房室模型可分为一室、二室和多室模型。
(四)药动学参数
1.速率常数
速率常数是描述速率过程的动力学参数,其大小可定量比较药物转运速率快慢,速率常数越大,转运过程也越快。速率常数用“时间”的倒数为单位。
2.半衰期
半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间,常以t1/2表示,取“时间”为单位。半衰期是衡量药物从体内消除快慢的指标。该参数由测定血浆或血清浓度的衰变求得,称为表观血浆(或血清)半衰期更确切。
3.表观分布容积
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时,体内药量与血药浓度的一个比值,即体内药物按血药浓度分布时所需体液的总体积。
4.清除率
清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或药物表观分布容积,又称为机体总清除率,是从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数,单位为L/h或L/(h·kg)。清除率可用于与消除有关的任何组织器官。
5.浓度-时间曲线下面积
浓度-时间曲线下面积是指血药浓度数据对时间作图所得的曲线下面积,它代表体内药物的量,常被用于评价药物的吸收程度。
6.生物利用度
生物利用度(F)是指药物活性成分从制剂释放,经吸收进入血液循环的速度和程度,可分为绝对生物利用度(FA)和相对生物利用度(FR)。前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异,而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异。