一、抗病毒药
(一)抗人类免疫缺陷病毒药(抗HIV药)
1.核苷类逆转录酶抑制药(NRTI)
代表药物为齐多夫定、拉米夫定。
齐多夫定进入宿主细胞后,因细胞中酶的作用转化成活化型三磷酸齐多夫定,后者竞争性抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)反转录酶,抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核,因而抑制病毒的复制。在细胞培养中本品与拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、多种蛋白酶抑制药及非核苷类反转录酶抑制药有协同抗HIV作用。本品口服吸收迅速,生物利用度为60%～70%。食物可延缓其吸收,但不影响其生物利用度。能通过血-脑屏障,在脑脊液内浓度可达血清浓度的50%～60%。在肝脏与葡萄糖醛酸结合后,主要经肾脏排泄。t 1/2为1.1小时。用于治疗HIV感染所致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS),患者有并发症(肺孢子菌肺炎或其他感染)时,尚需应用对症的其他药物联合治疗;亦用于HIV阳性的怀孕妇女及其新生儿预防HIV的母婴传播。
拉米夫定为化学合成核苷类似物,对人类免疫缺陷病毒(HIV)具有抑制反转录酶的作用,因而延缓病毒复制,在体内、外均具显著的抗HIV-1活性,且与其他核苷反转录酶抑制药(齐多夫定)联合有协同作用;对乙型肝炎病毒(HBV)亦有良好的抑制作用。本品口服吸收良好,生物利用度为80%～85%,食物可延缓本品的吸收,但不影响生物利用度。体内分布广泛,可通过血-脑屏障进入脑脊液;亦可通过胎盘进入胎儿血液循环;并在乳汁中分泌。约90%的药物以原形经肾脏排泄。消除t 1/2为5～7小时。用于:①与其他抗反转录病毒药(如齐多夫定)联合治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。②乙型肝炎病毒(HBV)所致的慢性乙型病毒性肝炎,其HBs Ag持续阳性6个月以上、HBV DNA阳性的患者。
2.非核苷类逆转录酶抑制药(NNRTI)
代表药物为奈韦拉平。奈韦拉平为HIV-1非核苷类反转录酶抑制药,通过与HIV-1反转录酶直接结合,并破坏该酶的催化位点,阻断RNA和DNA依赖的DNA多聚酶活性,从而阻断HIV复制。本品对HIV-2反转录酶及人类DNA多聚酶无活性。单独应用时HIV可迅速产生耐药性,与核苷类反转录酶抑制药和蛋白酶抑制药合用可协同抑制HIV复制。本品口服吸收迅速,生物利用度超过90%。体内分布广泛,可渗入脑脊液中,易通过胎盘屏障和进入乳汁中。主要在肝内代谢,80%以上的代谢物经尿排泄。适用于治疗HIV-1型感染,应与其他抗反转录酶药物联合用药;亦可单独用于阻断HIV-1母婴传播。
3.蛋白酶抑制药
代表药物为沙奎那韦。沙奎那韦为蛋白酶抑制药。HIV蛋白酶是在传染性HIV中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶,为HIV复制和形成成熟的感染性病毒颗粒所必需的酶,抑制此蛋白酶可导致生成无感染性的不成熟病毒颗粒,进而抑制病毒复制,产生抗病毒作用。本品对急性和慢性细胞感染的HIV均有效。与反转录酶抑制药如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定等合用时,呈相加或协同作用。蛋白酶编码基因的突变可导致病毒对本品的耐药。本品软胶囊(SGC)的生物利用度较硬胶囊(HGC)高。在肝脏代谢为无活性的代谢物。消除t 1/2为12～14小时。与其他抗反转录病毒药物联用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
4.其他抗HIV药
如恩夫韦地。恩夫韦地为合成肽类HIV融合抑制药,可与病毒包膜糖蛋白结合,阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象变化,从而抑制HIV-1的复制。其他抗艾滋病药物是作用于细胞内部,阻止病毒在细胞内部复制,而本品却是通过阻止病毒与T细胞等免疫细胞的接触融合,干扰HIV-1进入T细胞,防止艾滋病患者的免疫系统遭受病毒破坏发生作用。用于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,与反转录酶抑制药联合应用。有用药后出现耐药性的报道。
(二)抗疱疹病毒药
代表药物为阿昔洛韦,又称无环鸟苷,开糖环鸟苷,无环鸟嘌呤。
阿昔洛韦为合成的核苷酸类抗病毒药。在体内转化为三磷酸化合物,干扰病毒DNA多聚酶的作用,抑制病毒DNA的合成。对细胞的DNA多聚酶也有抑制作用,但程度较轻。在组织培养中对单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)等具高度选择性抑制作用。本品对疱疹病毒1型的活性比阿糖腺苷强160倍,比阿糖胞苷强2倍,是目前最有效的抗单纯疱疹病毒1型和2型的药物之一。对EB病毒亦有抑制作用,但对HSV的潜伏感染无明显效果。病毒可对阿昔洛韦产生耐药性。本品不仅具有高度抗病毒特性和低毒性,还具有良好的眼内穿透性。口服吸收率低(15%),可分布到全身各组织中,包括皮肤、脑、胎盘和乳汁等,血浆蛋白结合率低,脑脊液中药物浓度可达血浆浓度的50%。主要经肾脏排泄。t 1/2为2.5小时。局部应用后可在疱疹损伤区达到较高浓度。用于:①单纯疱疹病毒(HSV)感染,口服用于生殖器疱疹病毒感染初发和复发病例;对反复发作病例口服本品用作预防。注射剂用于免疫缺陷患者中初发和复发性HSV(1型和2型)所致的黏膜及皮肤感染、新生儿HSV感染、单纯疱疹性脑炎的治疗以及反复发作病例的预防。②带状疱疹病毒(HZV)感染,口服用于免疫功能正常者带状疱疹和免疫缺陷患者轻症病例的治疗;静脉给药用于免疫缺陷患者严重带状疱疹或免疫功能正常者弥散型带状疱疹的治疗。③免疫缺陷者水痘的治疗。④急性视网膜坏死综合征(ARN)、视网膜脉络膜炎、HSV性葡萄膜炎;滴眼液或眼膏滴眼或涂眼,治疗病毒(HSV、HZV)性角膜炎、HZV性结膜炎及眼睑皮炎。
用药时要注意以下几点:①对本品过敏者禁用。肝肾功能不全者、精神异常者、脱水者及2岁以下儿童慎用。哺乳期妇女用药应权衡利弊。②可出现贫血、血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血及红细胞、白细胞、血小板减少;也可有血尿素氮和一过性血清肌酐水平升高、皮疹、荨麻疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、黄疸、肝炎等;尚可引起精神神经障碍(意识模糊、昏迷、幻觉、震颤、谵妄等)、急性肾衰竭,肾损害患者接受本品治疗时可造成死亡。③一旦出现疱疹的症状与体征,应尽早给药。对疱疹病毒性脑炎及新生儿疱疹的疗效尚未能肯定。水痘宜于急性发作24小时内进行治疗。④静脉给药可引起静脉炎,静脉滴注时切忌药液外漏,只能缓慢滴注(持续1～2小时),不可快速推注,不可肌内和皮下注射。⑤口服给药时应摄入充足的水,防止药物沉积于肾小管内。⑥坏疽型、大疱型、严重出血型带状疱疹及皮肤有严重继发感染者禁用本品凝胶。⑦本品滴眼液水溶性差,在寒冷气候下易析出结晶,使用时需先溶解(可采用水浴加热)。⑧外用制剂仅用于皮肤及黏膜,不能用于眼。涂药时需戴指套或手套。
(三)抗流感病毒药
代表药物为利巴韦林,又称病毒唑,三氮唑核苷,三唑核苷。
利巴韦林为广谱抗病毒药,对多种RNA和DNA病毒有效。体外具有抑制呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用。本品并不改变病毒吸附、侵入和脱壳,也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制药,抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和m RNA鸟苷转移酶,从而引起细胞内三磷酸鸟苷的减少,阻碍病毒核酸和蛋白质的合成,使病毒的复制与传播受抑。对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用。本品可口服、静脉滴注、滴鼻和雾化吸入。口服吸收迅速而完全,达峰时间为1.5小时。可透过胎盘,也能进入乳汁,在肝内代谢,主要经尿排泄。适用于:①呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支气管炎,通常以气雾剂给药。②皮肤疱疹病毒感染。③防治病毒性上呼吸道感染(滴鼻)。④治疗拉沙热或流行性出血热(具肾脏综合征或肺炎表现者),静脉滴注或口服。对早期患者疗效明显,有降低病死率、减轻肾损害、降低出血倾向、改善全身症状等作用。⑤治疗慢性丙型病毒性肝炎,本品口服与重组干扰素α-2b或PEG干扰素α联合应用。⑥眼部给药治疗单纯疱疹病毒性角膜炎,不宜用于其他病毒性眼病。
用药注意事项:①对本品过敏者、自身免疫性肝炎患者及孕妇禁用。活动性结核、严重或不稳定型心脏病患者不宜使用。严重贫血、肝肾功能异常者慎用。②最主要的毒性是溶血性贫血。大剂量应用(包括滴鼻在内)可致心脏损害;对有呼吸道疾病(慢性阻塞性肺疾病或哮喘)者可致呼吸困难、胸痛等。全身不良反应有疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等;消化系统症状有食欲缺乏、胃部不适、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等;精神神经系统症状有眩晕、失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等;肌肉骨骼系统症状有肌肉痛、关节痛;皮肤附件系统出现脱发、皮疹、瘙痒等;此外,尚可有味觉异常、听力异常表现。③本品不宜用于未经实验室确诊的呼吸道合胞病毒感染患者;不用于哺乳期妇女呼吸道合胞病毒感染(因哺乳期妇女呼吸道合胞病毒感染具自限性)。④本品滴眼液不宜用于除单纯疱疹病毒性角膜炎外的病毒性眼病。气雾剂不应与其他气雾剂同时使用。⑤治疗开始前、治疗期间和停药后至少6个月,服用本品的女性或男性配偶均应有效避孕。
同类药物还有奥司他韦等。
(四)抗肝炎病毒药
代表药物为干扰素(IFN),干扰素是宿主细胞受到病毒感染或干扰素诱生剂等激发后,诱导产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白,具有抗病毒、抗肿瘤活性及免疫调节等作用。干扰素可分为α、β和γ3种主要类型,分别为人白细胞干扰素(IFN-α)、人成纤维细胞干扰素(IFN-β)和人免疫细胞干扰素(IFN-γ)。α-干扰素和β-干扰素又统称为Ⅰ型干扰素,均可由病毒感染或应用多核苷酸后产生;γ-干扰素亦称免疫干扰素或Ⅱ型干扰素,由特异性抗原刺激T细胞产生。干扰素无抗原性,但有高度的种属特异性,故只有人的干扰素才对人有效。干扰素也可通过大肠埃希菌、酵母基因工程重组而得,目前临床所用者大多为基因重组人源化干扰素制品,如rhIFNα-2b、rhIFNα-2a等。干扰素并不直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒,而是与细胞膜表面的特异性干扰素受体结合后可启动一系列细胞内反应。这种免疫调节活性亦可增强机体自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞等的吞噬功能,同时增强细胞毒T细胞对靶细胞的杀伤作用等。最近发现干扰素的抗肿瘤作用还与其抑制血管内皮细胞增殖,抑制肿瘤内新生血管的生成有关。α-干扰素和β-干扰素具有共同的受体,因此两者无协同作用;而γ-干扰素的受体与α-干扰素或β-干扰素的受体均不同,故γ-干扰素与α-干扰素或β-干扰素均有协同作用。干扰素亦可产生一些全身症状和由免疫反应引起的组织损伤。干扰素具有广谱抗病毒活性,除了用于病毒性肝炎的治疗外,还用于急性病毒感染性疾病,如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等;慢性病毒性感染,如慢性活动性肝炎、巨细胞病毒(CMV)性感染;并可用于肿瘤的治疗。
药物使用注意事项:①严重心、肝、肾功能不全,骨髓抑制者禁用。孕妇、哺乳期妇女慎用。②常见发热、疲乏、食欲下降、恶心、呕吐、流感样症状等。偶有嗜睡、精神错乱、呼吸困难、肝功能降低、白细胞减少及变态反应等。其中干扰素α-2a较干扰素α-2b的发生率稍低,皮下注射较肌内注射的发生率相对低。