药物的体内过程
药物起效必须首先由用药部位吸收入血,再分布到它的作用部位。此过程中,药物分子都要通过各种生物膜,称为膜转运。
(一)膜转运的基本规律
药物经细胞膜转运时,可分为被动转运、载体转运和膜动转运,以下着重介绍前两者。
1.被动转运
其特点:①从高浓度向低浓度顺浓度梯度转运;②无须载体;③不消耗能量;④无饱和现象和竞争抑制现象。药物转运以被动转运为主。被动转运分为单纯扩散和膜孔转运两种。
(1)单纯扩散:又称脂溶扩散,是最常见、最重要的药物转运形式,主要受药物脂溶性、极性和解离度等因素的影响。脂溶性高、极性低的药物易直接溶于膜的脂质中,容易通过细胞膜。大多数药物属弱电解质,在体液中其解离型和非解离型处于动态平衡。因非解离型是脂溶性的,易通过细胞膜,而解离型较难溶于脂类,不易通过细胞膜,因此在考虑药物扩散速率时,除观察药物的脂溶性外,还要了解非解离型与解离型的浓度比。
(2)膜孔转运:又称滤过,指药物通过亲水膜孔的转运,主要与药物分子大小有关。无论是极性或非极性物质,只要分子小于膜孔且为水溶性,都可借助细胞膜两侧流体静压或渗透压差被水带到低压侧,如肾小球的滤过等。
2.载体转运
载体转运指细胞膜上的载体蛋白与药物结合并载运药物到膜的另一侧的过程,包括易化扩散和主动转运两种形式。
(1)易化扩散:指物质在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。易化扩散时,药物与细胞膜上的载体蛋白在膜外侧结合,然后通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。
易化扩散需载体参与,一种载体蛋白只能转运某种结构的物质,且其数量有限,故具有结构特异和饱和现象。一种物质的易化扩散作用往往会被其结构类似物竞争抑制。易化扩散与被动转运虽然都顺浓度梯度扩散,不消耗能量,但前者速率远快于后者。研究发现,在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血-脑屏障血液侧的细胞膜中,单糖类、氨基酸、季铵盐类药物的转运属于易化扩散。
(2)主动转运:指药物借助载体或酶促系统,从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运,是人体重要的物质转运方式。生物体内一些必需物质如单糖、氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、I-及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都以主动转运方式通过生物膜。其特点如下:①逆浓度梯度;②耗能,能量主要来源于细胞代谢产生的ATP;③需要载体;④有结构特异性和部位特异性;⑤受代谢抑制药影响,如氟化物可抑制细胞代谢而影响主动转运过程;⑥有竞争性抑制作用;⑦转运速率与载体的量及其活性有关。
(二)药物的吸收及其影响因素
吸收指药物从给药部位进入体内的过程,除静脉给药外,其余途径均存在吸收过程。多数情况下,药物以被动转运方式进入体内。脂溶性大、极性小、分子量不大的药物易跨过生物膜,跨膜转运的速率与细胞膜两侧的浓度差、吸收面积成正比。不同给药途径有着不同的药物吸收过程和特点。研究药物吸收过程是新药研发、建立药物新剂型或仿制品治疗等效剂量不可或缺的组成部分。
1.胃肠道给药
(1)口服给药:多数药物在胃肠道内以简单扩散方式被吸收。胃肠道的广泛吸收面积、胃内容物的搅拌作用、小肠适度的酸碱性对药物解离影响小等是吸收的有利因素。但口服给药影响因素较多。
具体影响因素有以下几种。①制剂因素:溶解度和剂型影响药物崩解和溶解速度。大部分药物溶解后的吸收机制是非离子型被动转运,吸收程度与其分子大小、形状及脂溶性相关。②胃肠蠕动:胃并非药物主要吸收部位,但胃排空速度是影响吸收的重要因素。排空延缓有利于一些碱性药物在胃中溶解,促进其进入肠道吸收;酸性药物则相反。小肠p H值接近中性,黏膜吸收面广,是主要吸收部位。适当的肠蠕动可促进固体药物制剂崩解和溶解,有利于药物吸收;但蠕动加快时药物在肠内停留时间缩短,药物吸收不完全。食物成分则对不同药物的胃肠道吸收影响不一。③首关消除:某些药物进入体循环之前,在胃肠道或肝脏被代谢灭活,进入体循环的实际药量减少。首关消除是药物生物利用度必须考虑的影响因素,首关消除明显的药物不宜口服。④吸收环境:环境p H值影响药物的解离,如碱性药物在胃内酸性环境中解离度升高,吸收迟缓;而弱酸性药物在胃内的解离度降低,吸收较快。另外,高酸性环境还能使某些药物受到不同程度的破坏。
(2)舌下给药:口腔吸收面积0.5～1.0 m2,且血流丰富。舌下给药吸收迅速,随后经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环,无首关消除,适用于口服给药时易被破坏或首关消除明显的药物,如舌下给予硝酸甘油、异丙肾上腺素或甲睾酮等。
(3)直肠给药:药物经痔上、中和下静脉或直肠淋巴等进入循环系统。但痔上静脉仍然流经肝脏,不能完全避免首关消除。
2.注射给药
(1)静脉给药:直接进入体循环,无吸收过程,生物利用度完全。须严格控制静脉输注给药速度,油性赋形剂药物、沉淀血液成分或溶解红细胞药物不宜采用。
(2)肌内和皮下注射:肌内注射及皮下注射时药物吸收一般较口服快。吸收速率取决于局部循环,局部热敷或按摩可加速吸收;注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。
3.其他给药途径
(1)吸入给药:气体或挥发性药物可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。吸入后药物经过呼吸道直接进入肺泡,经肺泡表面吸收后产生全身作用。
(2)鼻腔给药:鼻黏膜通透性高于胃肠道、口腔等处黏膜,黏膜细胞的微绒毛大大增加了药物有效吸收面积,鼻腔内酶的代谢作用又远低于胃肠道。因此,鼻腔给药吸收快速、方便、高效,但有刺激鼻黏膜和剂量受限的缺点。
(3)经皮给药:是指将药物涂搽于皮肤表面、经完整皮肤吸收的给药方式。儿童皮肤含水量较高,经皮肤吸收速率快于成人。药物可加入促皮吸收剂制成透皮吸收剂或软膏,经皮给药。
(三)药物分布及其影响因素
药物吸收入血后,随血液循环向各组织器官转运的过程称为分布。分布的程度和速率主要取决于血流速度、药物与组织器官的亲和力。此外,体液p H值、屏障作用及药物分子量、化学结构、脂溶性、p Ka(水溶性药物)、极性、微粒制剂的粒径等,都能够影响药物的体内分布。
1.组织及其血流量
药物吸收入循环系统后,大部分转运至血流丰富的组织,少部分至血流相对不丰富的骨骼肌、脂肪等组织。在循环速度快的脏器如脑、肝、肾、甲状腺等组织药物分布较快,随后还可以再分布。如静脉注射硫喷妥钠,首先分布到血流量大的脑组织,随后由于其脂溶性高,又向血流量少的脂肪组织转移,所以单次注射后起效迅速,但维持时间短。
2.蛋白结合
多数药物均不同程度地与血浆蛋白结合。药物和血浆蛋白的结合与游离处于动态平衡,游离型药物有药理活性,被清除浓度降低时,结合型药物则解离补充,结合型药物无药理活性。血浆蛋白结合能力有限,饱和状态后药物浓度升高,游离浓度亦升高。合用两种与同一血浆蛋白结合的药物时可产生竞争性拮抗,尤其两者的血浆蛋白结合率均较高时。
3.体液p H值和药物解离度
生理情况下,细胞内、外液的p H值分别为7.0和7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多,因而其在细胞外液的浓度高于细胞内液,升高血液p H值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运,降低血液p H值则使弱酸性药物向细胞内转移,弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运,同时碱化尿液,可减少其在肾小管的重吸收,促进药物从尿中排出,这是临床抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。
4.生物屏障
机体有些组织对药物通透有特殊的屏障作用,具体如下。
(1)血-脑屏障:脑组织毛细血管内皮细胞紧密相连,连续无膜孔的毛细血管壁外表面又包被星形胶质细胞。这种结构将血浆与脑细胞外液和脑脊液隔离,解离型、非脂溶性及与血浆蛋白结合的药物难以通过,非解离脂溶性药物虽可通过,但受限于脑血流。但某些病理状态下(脑膜炎),血-脑屏障通透性增大,一般不易进入脑内的药物透入脑脊液明显增多。新生儿血-脑屏障发育尚未完全,脑组织易受某些药物的影响。
(2)胎盘屏障:通透性与一般毛细血管无异,几乎所有药物都能穿过胎盘。因此孕妇用药应特别谨慎,禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物。
(四)药物的代谢
代谢是药物在体内化学结构发生改变的过程。代谢结果通常包括以下几种。①灭活:最常见,是活性药物转化为无活性物质的过程。②活化:无活性药物转化为活性产物。③活性药物转化为其他活性代谢产物。④产生毒性代谢产物。代谢主要在肝内进行,某些药物也可发生在胃肠道、肾、肺、血浆、胎盘等组织。
1.药物代谢反应步骤
通常分为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。Ⅰ相反应指脂溶性大的药物通过氧化、还原和水解反应生成极性基团的反应。Ⅰ相反应后生成的代谢产物水溶性增加,有利于排出体外。Ⅱ相反应是指含有极性基团的药物或代谢产物与机体内源性物质发生结合反应,使药物极性和水溶性进一步增加,利于排泄。
(1)Ⅰ相反应:包括氧化、还原或水解,氧化反应最常见、最重要。肝酶催化的典型氧化反应有羟基化、脱氨、脱硫、脱烷基、脱卤素。羟化可发生于芳香环或侧链,如戊巴比妥侧链氧化生成戊巴比妥醇;地西泮脱甲基生成活性代谢产物去甲基地西泮,属脱烷基作用;卤素挥发性麻醉药脱卤素后释放出溴离子、氯离子、氟离子。氧化代谢的环氧化中间产物与大分子形成共价键,可能有器官毒性作用,易发生于酶诱导中间产物大量积聚时。常见还原反应有硝基还原、偶氮还原及非线粒体酶催化的还原反应。水解多在血浆、组织和线粒体中的非微粒体酶作用下完成,底物多为含酯键或酯胺键药物,如常用琥珀胆碱、阿曲库铵、利多卡因等。
(2)Ⅱ相反应:为合成或共轭反应,增加分子亲水性而利于肾脏消除,反应产物大多失去药理活性,但也有某些结合反应产生有毒代谢产物。Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰转移酶、谷胱甘肽S-转移酶和甲基转移酶,将药物转变为较高极性,不易被再吸收至体循环,而较快由肾、胆汁或黏液排泄的产物。Ⅱ相反应需要能量和特异性转移酶,转移酶多位于微粒体和细胞质中。
尿苷葡萄糖醛酸转移酶参与的Ⅱ相反应最为熟知。此酶系包括许多同工酶,参与内源性化合物如胆红素的葡萄糖醛酸化。吗啡、对乙酰氨基酚和劳拉西泮经葡萄糖醛酸化代谢。儿童和成人代谢吗啡的主要步骤是3-葡萄糖醛酸和6-葡萄糖醛酸化。新生儿醛酸化吗啡能力有限,需要进行剂量调整。
2.药物代谢的酶系
少数药物体内代谢在体液环境下自发进行,如酯类药物可在体液的p H值下发生水解反应。但绝大多数药物代谢反应需多种酶系统参与,包括微粒体酶系和非微粒体酶系,后者包括血浆、细胞质和线粒体中的多种药物代谢酶、肠道菌群酶系等。其中微粒体酶系是药物代谢的主要酶系,主要存在于肝脏。
(1)微粒体酶系:主要存在于肝细胞或小肠黏膜、肾上腺皮质细胞内质网亲脂性膜。其中肝微粒体混合功能氧化酶系最重要,催化的氧化反应类型极为广泛,是药物体内代谢的主要途径,大多数药物均经该酶系统生物转化。
(2)非微粒体酶系:主要指一些结合酶(除葡萄糖醛酸结合酶)、水解酶、还原酶等,其催化药物代谢常有结构特异性,如酯酶催化各类酯及内酯水解、酰胺水解酶催化酰胺水解等。尽管仅少数药物由非微粒体酶代谢,但这些酶也非常重要。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。
3.影响药物代谢的因素
影响药物代谢的因素包括:酶基因型差异、药物的诱导与抑制、肝脏血流及其他因素如环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。
(五)药物的排泄
排泄是指药物在体内吸收、分布、代谢以后,最终以原形或代谢产物排出体外的过程。主要排泄途径是肾,其次是胆汁、肺、肠道、唾液腺、乳腺和汗腺。
1.肾脏排泄
药物在肾脏的转运过程包括肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。游离型药物经肾小球滤过,与血浆蛋白结合的药物不易滤过。脂溶性药物的重吸收多,排泄慢。水溶性药物的重吸收少,排泄快。有的药物可在尿中形成较高浓度而发挥治疗作用,如呋喃妥因经肾排泄时,尿中可达有效抗菌浓度,故可治疗泌尿道感染。
药物滤过速率取决于肾小球滤过率和血浆蛋白结合率,肾小球滤过率降低或血浆蛋白结合率增加时滤过降低。后者是肾衰竭患者药物肾脏排泄的主要限速步骤。肾小管分泌为需载体参与的主动转运,有饱和现象,分泌机制相同的药物可呈现竞争性抑制。肾小管重吸收为被动转运,高脂溶性药物几乎可完全重吸收,反之则重吸收较少,易于从尿中排泄。非解离型药物可被重吸收,但解离型药物通透性较小,大部分不能被重吸收。肾小管重吸收率受尿量和尿液p H值的影响,增加尿量可降低尿液药物浓度,减少重吸收并增加药物排泄。尿液呈酸性时,弱碱性药物在肾小管中大部分解离,因而重吸收少、排泄多。同样道理,碱性尿液时弱酸性药物重吸收少则排泄多。
肾功能受损时,药物及其代谢产物排泄速率较慢,反复用药易致蓄积甚至中毒,因此,肾功能减退患者使用主要经肾排泄且毒性较大的药物时,必须根据肾功能减退程度调整给药方案。
2.胆汁排泄
通常具有极性基团(如羟基、磺酸等)的原形药物及其代谢物(葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合的产物)可经胆汁排泄。主动转运是胆汁排泄的主要形式。有的抗菌药在胆道内形成较高浓度,有利于治疗肝胆系统感染;有的药物经胆汁排泄后,在肠道再次吸收形成肠肝循环。肠肝循环的意义取决于胆汁的药物排出率,如排泄量较多,药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间,延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。有肠肝循环的药物在肾脏尚未将药物最后从体内排出之前,胆道分泌和肠道重吸收将持续进行。如静脉注射地高辛后,57%～80%原药由肾排泄,20%～30%被代谢,6%进入肠肝循环。洋地黄毒苷的胆汁排泄更多,其大部分被肠重吸收入肠肝循环,这可能是洋地黄毒苷生物半衰期长的原因之一。
3.肺排泄
气体或挥发性麻醉药排出体外的主要方式是以原形经肺排出,机制为简单扩散。排出速率受肺通气量、肺血流量、药物的血气分配系数和组织/分配系数等影响。肺通气量大或血气分配系数低的药物易于排出。
4.其他排泄途径
某些药物可经乳腺、唾液腺、汗腺等途径分泌而排泄。经乳腺排泄药物的机制主要是简单扩散。由于乳汁略呈酸性又富含脂质,脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出,故哺乳期妇女应予注意。也有些药物经唾液排泄,其唾液浓度与血药浓度有一定相关性,据此可利用唾液进行治疗药物浓度监测。