5.肥胖的遗传性
肥胖是具有遗传倾向的：父母一方肥胖的，子女的肥胖发生率为40%；父母双方都肥胖的，子女肥胖发生率为60%～80%。肥胖表现为体内脂肪的过多堆积，分为单纯性肥胖和继发性肥胖，前者难以找到明确的肥胖病因，后者则继发于皮质醇增多、甲状腺功能减退等明确的疾病状态。不管单纯性还是继发性肥胖，都有明确的遗传易感性，与饮食、运动等环境因素相互作用下，最终表现为肥胖。
肥胖的遗传易感性依赖于“致病基因”的携带，可以是由多基因控制的“数量遗传”，也就是说随着与肥胖相关基因携带的增多，发生肥胖的概率明显升高；也可以是由一个单基因控制的“质量遗传”，已发现的一系列明确导致肥胖的基因分为隐性或显性表达，如父母均携带隐性的致肥胖基因并遗传给下一代，或将显性表达的致肥胖基因遗传给下一代，都会导致下一代肥胖。
肥胖致病基因的分类如下所述。
（1）明确的单基因遗传，以编码合成或分解脂肪、影响摄食与能量消耗等相关基因发生突变为主，但发病率都比较低，一般在极度肥胖的人群中占比不到1%，例如“瘦素”相关的基因突变导致的遗传性肥胖，全球报道不到100例。
（2）肥胖相关基因，通过对肥胖人群进行全基因组测序，发现他们携带一些与肥胖发生密切相关的基因。但携带这些肥胖相关基因并不一定能准确预测肥胖的发生。
（3）基因表达量的改变，目前发现在某些已知基因中，同一基因的不同基因型与肥胖发生相关性不同，推测是相关蛋白表达量的不同，它们参与脂肪的代谢、分布等生物过程。然而遗憾的是，目前发现的大量不同基因型也只停留在“相关”水平，这些不同的等位基因在人群中是否引起肥胖、如何引起肥胖尚未得到确证。
大量宏观层面的研究发现，在同样饮食、运动等外部条件下，部分人群更容易发胖。同时，估计体型的40%～50%由遗传因素所决定。但遗憾的是，在微观层面，目前仅有15个肯定的单基因遗传病被发现，且发病率都较低；大规模基因测序发现的大量肥胖相关基因并未展现出对肥胖的预测价值，但可以为我们未来更深入地理解肥胖的发生原因提供线索。
事实上，肥胖是遗传、环境和行为相互作用的结果，除了“吃得多，动得少”等后天因素外，遗传因素占了肥胖影响因素的40%～75%。早发重度肥胖往往提示遗传性肥胖，目前，遗传性肥胖可以分为单基因和多基因导致的肥胖。下面让我们简单介绍一下。
单基因肥胖是指单个基因突变导致的肥胖，它的致病基因比较明确。根据除了肥胖以外患者的其他症状，可以分为单基因非综合征肥胖和单基因综合征肥胖。其中，单基因非综合征肥胖主要是影响食物摄入和能量消耗的相关基因发生了突变，导致患者吃得多但消耗减少，从而继发肥胖。这类基因突变的肥胖患者通常会表现为过度摄食、肥胖和一系列的内分泌紊乱，如胰岛素抵抗、性腺功能减退等。单基因综合征肥胖患者除了有早发的重度肥胖外，往往还伴随着智力障碍、发育畸形等先天异常。这类疾病多由于染色体异常和关键基因突变导致，因此相较于单基因非综合征，还有其他异常表现。例如最常见的Prader-Willi综合征也就是人们说的“小胖威利综合征”，患者除了表现为胃口异于常人和早发性肥胖外，还常常表现为身材矮小、肌肉无力、代谢缓慢。另外，他们的手、脚和生殖器官都较同龄人小，并且存在面部畸形和智力发育迟滞，因此，PWS又被称作“低肌张力-低智力-性腺发育低下-肥胖综合征”。此外，Bardet-Biedl综合征、Kabuki综合征及16p11.2微缺失综合征的患者也存在一定程度的智力障碍。
由此可见，单基因肥胖主要由单个基因突变引起，部分患者除了早发性重度肥胖，还可能有一系列合并症状。那么，单基因肥胖的诊断和治疗有什么特别之处吗？目前，单基因肥胖的诊断主要依赖于早发的重度肥胖伴特异性临床表现、肥胖相关家族史及基因检测。其中基因检测是诊断单基因肥胖的“金标准”，通过这一技术手段，医生可以精确地捕捉到患者基因组上的突变信息，例如单基因非综合征肥胖往往是由于LEP、LEPR、POMC、NPY、MC3R和MC4R等基因突变导致的，而“小胖威利综合征”多由于父源性15号染色体片段缺失且母源基因不表达导致，结合基因信息往往可以排除肥胖的其他可能原因，帮助医生明确诊断。
虽然单基因遗传性肥胖致病机制比较特别，但目前其治疗仍离不开生活方式干预、药物治疗及手术治疗“三部曲”。因为单基因遗传性肥胖的患者往往发病较早，且多表现为无法克制的食欲亢进，因此，外界的干预如患者父母的教育以及生活方式的控制是十分必要的，有助于减少肥胖带来的并发症风险，改善患者的生活质量，延长寿命。此外，针对基因表达产物的特定药物如LEP类似物美曲普汀等药物目前也已表现出了较好的治疗效果，但总体而言，针对单基因遗传性肥胖的药物和手术治疗还较为局限，需要进一步的临床试验证据进行验证。此外，上述疗法都属于“对症”治疗，有“治标不治本”之嫌，随着基因治疗技术的完善，我们可以期待有朝一日在基因层面上改变单基因遗传性肥胖的传统治疗方式。
多基因遗传性肥胖是由多个基因变异引起的，各变异基因的作用相互叠加，并与环境相互作用，从而导致肥胖。既往研究已经确定了人类基因组中约150个与肥胖相关的基因变异，如ENPP1、TBC1D1、FTO、BDNF等。不同于单基因肥胖中基因突变与疾病的明确关系，多基因肥胖中的基因突变并不一定会导致肥胖，但往往会增加肥胖的易感性。也就是说，在生活方式完全相同的情况下，携带这些基因突变的人群相比于正常人群，肥胖的风险会更高。因此，对这部分人群而言，基因检测也可以使患者更好地了解自己，从遗传层面上明确自己是“易胖”还是“易瘦”体质，从而指导生活方式、药物和手术干预。
总而言之，虽然单基因肥胖和多基因肥胖的机制略有不同，但遗传因素在肥胖的发生发展中所起的重要作用是毋庸置疑的。深入了解肥胖的遗传因素，不仅可以让我们更好地了解自身“先天”因素，也有助于更好地开展生活方式、药物和手术干预。