二、发病机制
糖尿病周围神经病的发病原理非常复杂，非单一因素所致。高血压、吸烟、肥胖和过重高血糖可能是其中的发病危险主要因素，目前已知的许多危险因素研究表明，高血糖可能是一种基本危险因素。目前普遍认为的痛性糖尿病周围神经病是多个特定因素和多种途径的共同相互影响。
（一）代谢紊乱——多元醇通路的亢进
在正常健康情况下，体内的合成葡萄糖主要还是依赖于脂肪氧化和糖酵解的代谢途径，在体内血糖高的情况下，葡萄糖通过多元醇神经通道的糖代谢被细胞激活，这种代谢途径异常或者亢进就会导致周围中枢神经系统的异常发生。
（二）微血管病变机制
许多学者将微血管病所致神经细胞和组织缺血作为糖尿病周围神经病重要的发生原因之一。糖尿病的早期病人，神经纤维束膜上的毛细血管已有部分受损。在糖尿病周围神经病患者中，毛细血管透明性变化、内皮增加，毛细血管病变导致神经组织缺乏、氧化，损伤神经组织和细胞功能，糖尿病周围神经疾病也随之出现。
（三）糖基化血红蛋白的产生
糖尿病患者体内高血糖状态，使葡萄糖和蛋白质分子聚合，形成晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products，AGEPs）。AGEPs对神经细胞有以下毒性：糖尿病神经疾病的发生，可能是由于AGEPs和羟甲赖氨酸、高迁移率族蛋白b1的表达增加，导致神经元和施旺细胞蛋白激酶c的活性提高，周围神经细胞和组织受损。高血糖的内环境明显地增加了神经髓鞘蛋白和微管蛋白的糖基化，导致细胞完整性和微管系统结构变化，从而破坏髓鞘。在2型糖尿病早期患者的脑组织细胞中，AGEPs和AGEPs受体的表达率明显显著上升，而且由AGEPs受体介导的一系列生化化学反应直接严重影响神经细胞和其他组织系统中的人体血液营养供应，同时也大大降低了神经细胞内和组织系统中的食物营养。
（四）氧化应激损伤
作为糖尿病早期糖尿病周围神经病反复发生可能的重要机制，氧化应激作用引起的神经组织功能损伤也日益受到人们的重视。长期处于极度高血糖状态的葡萄糖胺化物会自身进行氧化，产生大量的自由基，过多的自由基释放会直接使人机体的免疫抗氧化反应力明显下降，使神经细胞的新陈代谢不正常，甚至死亡。另有研究显示，使用抗氧化剂可以有效地缓解与糖尿病周围神经疾病相关的症状。
（五）神经营养缺乏
神经生长因子也在神经退行性疾病中起到了重要的作用。神经营养因子调节感觉神经元的基因表达异常，神经营养因子的产生减少以及受体表达的减少，都可导致糖尿病周围神经病的发生。此外，研究还表明，通过提高神经生长因子的含量，可以在不同程度上缓解糖尿病周围神经病的症状。
（六）免疫损伤
糖尿病周围神经病也可与糖尿病患者自身免疫因素相关。糖尿病周围神经病患者自身免疫功能紊乱发生率可能更高。在部分糖尿病患者的血清中，有些抗神经抗原的物质可以被检测出来，如单唾液酸的神经节苷脂抗体、β-微球蛋白的抗体以及与神经细胞和组织有关的抗体，这些物质可以选择性地损害神经细胞和组织。
（七）补体异常激活路径
经过很长一段时间以后血糖逐渐升高，胰岛素反应信号逐渐丢失，免疫细胞球蛋白和补体细胞c3在神经系统开始积累，它们分别积累在周围神经系统组织细胞中和神经细胞内，不同程度地激活了神经-体液系统中的各种补体级联反应，因此可能导致2型糖尿病周围神经病的发生，补体异常级联反应也是神经系统疾病发生机制不可或缺的一部分。
（八）神经肽和受体缺乏
糖尿病患者的机体长期处于高血糖的环境中，由于神经肽的生长抑制因素的受体合成能量不足，可能直接导致神经肽的反转录因素水平明显下降，从而严重伤害神经系统。研究结果显示，糖尿病小鼠的海马神经元中可能存在多种多肽蛋白功能表达异常，app17肽蛋白可以明显地帮助改善神经退行性改变。
与糖尿病周围神经病有关的基因理论、免疫理论、蛋白合成和轴突运动理论等研究结果已经证实，长期高血糖和其引起的一系列代谢紊乱，是糖尿病周围神经病发病的最主要原因。高血糖所引起的氧化应激是核心因素，代谢不正常、微循环障碍和神经营养因素缺乏是一个重要的因素，其他因素也参与了这一过程，众多因素相互影响、共同作用，促进了糖尿病周围神经病的发生和发展。