血压控制、血脂控制及阿司匹林的使用
(一)控制血压
UKPDS研究显示,在新诊断的2型糖尿病患者中,强化血压控制不但可以显著降低糖尿病大血管病变的发生风险,还可显著降低微血管病变的发生风险。高血压最佳治疗试验(HOT)以及其他抗高血压治疗临床试验的糖尿病亚组分析也显示,强化血压控制可以降低无明显血管并发症的糖尿病患者发生心血管病变的风险。英国心脏保护研究-糖尿病亚组分析(HPS-DM)、阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)等大型临床研究显示,在没有明显血管并发症的糖尿病患者中,采用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的策略可以降低心血管事件的发生风险。在多个临床试验进行系统评价的结果显示,具有心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者中,阿司匹林对心血管疾病具有一定的保护作用。
对于没有明显糖尿病血管并发症但具有心血管危险因素的2型糖尿病患者,应采取降糖、降压、调脂(主要是降低LDL-C)及应用阿司匹林治疗,以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。
血管疾病二级预防措施有两个,缺一不可。除严格控制血糖且必须长期坚持贯彻外,应及早处理各种心血管问题。高血压颇常见,采用药物治疗时应注意是否影响糖、脂肪、钾、钙、钠等代谢,如失钾性利尿剂(噻嗪类)和钙离子通道阻滞剂可减少钾和钙离子进入β细胞而抑制胰岛素释放,以致血糖升高;保钾利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可抑制醛固酮分泌而排钾减少,在肾功能不全伴高血压者易发生血钾过高而影响心功能,有时可引起严重后果;β肾上腺素能阻滞剂不论选择性或非选择性者均可抑制低血糖症状、提高血甘油三酯、降低HDL-C,非选择性者还可延迟低血糖症恢复;不少降压药还可引起体位性低血压、阳痿,以免发生低血糖症时再诱发心肌梗死,但酮症也可诱发上述心、脑、肾并发症,必须注意。近年来还发现糖尿病性心肌病在严重心力衰竭及心律不齐发生前仅有T波低平倒置,应及早严格控制糖尿病和高血压,应用辅酶Q10和第二代钙离子通道阻滞剂等,1-肉碱可改善心肌功能,也可试用。一旦糖尿病患者出现重复头痛眩晕、头部跳痛等症状,应该及时到神经内科就医,做脑血流图、头部CT等有关检查,并及时采取相应的治疗措施。早期预防动脉粥样硬化,就要控制血脂,减低血液黏性,并控制血压和体重。因此糖尿病患者还应该经常化验血脂、血液黏性,常测血压、体重。
(二)控制血脂
2型糖尿病患者常有血脂异常,表现为血TG、极低密度脂蛋白(VLDL)水平、游离脂肪酸(FFA)水平升高,HDL-C水平下降,持续性餐后高脂血症以及LDL-C水平轻度升高,小而密的LDL(sLDL)和小而密的HDL均增加。这些血脂代谢异常是引起糖尿病血管病变的重要危险因素。循证医学研究表明,降低总胆固醇(TC)和LDL-C水平进而显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡风险。
临床上可根据动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)发病风险进行分层:
极高危:有明确ASCVD病史的糖尿病患者。
高危:无ASCVD病史的糖尿病患者。
糖尿病患者每年至少应检查一次血脂(包括TC、TG、LDL-C、HDL-C),接受调脂药物治疗者,根据疗效评估的需求,应增加血脂检查的次数。推荐患者保持健康生活方式,是维持合适血脂水平和控制血脂紊乱的重要措施,主要包括减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入;增加n-3脂肪酸、黏性纤维、植物固醇甾醇的摄入;减轻体重;增加运动及戒烟、限酒等。进行调脂药物治疗时,推荐降低LDL-C作为首要目标,非HDL-C作为次要目标。依据患者ASCVD危险高低,推荐将LDL-C或非HDL-C降至目标值。临床首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不能达标,与其他调脂药物联合使用(如依折麦布),可获得安全、有效的调脂效果。如果LDL-C基线值较高,现有调脂药物标准治疗3个月后,难以使LDL-C降至所需目标值,则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。临床上也有部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内,这时可将其LDL-C从基线值降低30%左右。LDL-C达标后,若TG水平仍较高(2.3~5.6 mmol/L),可在他汀类药物治疗的基础上加用降低TG药物,如贝特类药物(以非诺贝特首选)或高纯度鱼油制剂,并使非HDL-C达到目标值。如果空腹TG≥5.7 mmol/L,为了预防急性胰腺炎,首先使用降低TG的药物。
(三)抗血小板治疗
糖尿病合并ASCVD者需要应用阿司匹林(75~150 mg/d)作为二级预防;ASCVD并阿司匹林过敏患者,需要应用氯吡格雷(75 mg/d)作为二级预防;阿司匹林(75~100 mg/d)作为一级预防用于糖尿病的心血管高危患者,包括:年龄≥50岁,而且合并至少1项主要危险因素(早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或蛋白尿)。
1.抗血小板治疗降低ASCVD风险证据
阿司匹林在有心肌梗死史和卒中史的高危患者可以有效降低ASCVD的发病率和死亡率(二级预防)。2009年1项Meta分析纳入了16项研究[6项入选陈旧心肌梗死人群,10项入选既往短暂性脑缺血发作或卒中人群阿司匹林二级预防随机试验(17 000例患者,10年平均心血管疾病风险81.9%,43 000人/年,3 306例严重血管事件)],结果显示阿司匹林显著降低严重血管事件风险19%(6.69%/年比8.19%/年,P<0.000 1)和冠状动脉事件风险20%(4.3%/年比5.3%/年,P<0.000 1),降低缺血性卒中风险22%(0.61%/年比0.77%/年,P=0.04)和全部卒中风险19%(2.08%/年比2.54%/年,P=0.002),但轻度增加出血性卒中(P=0.07),明显增加颅外大出血发生率(RR=2.69;95%CI 1.25~5.76;P=0.01)。
阿司匹林在6个大型一般人群一级预防的Meta分析:入选95 000例,包括近4 000例糖尿病患者,总体发现阿司匹林降低了严重心血管事件12%(RR=0.88,95%CI 0.82~0.94)。非致命性心肌梗死下降率最高,冠心病死亡率或卒中发生率稍降。证据显示了阿司匹林疗效的性别差异:在男性显著降低ASCVD事件发生率,而在女性则显著降低卒中发生率,但在严重心血管事件方面无性别差异。在二级预防中也未发现阿司匹林有性别差异。另1项Meta分析中,阿司匹林降低主要心血管事件发生率的疗效在糖尿病患者群(RR=0.88,95%CI 0.67~1.15)和非糖尿病患者群(RR=0.87,95%CI 0.79~0.96)相似;阿司匹林中度降低缺血性血管事件发生率,显著降低并存的基础ASCVD风险;主要不良反应是消化道出血增加。阿司匹林预防ASCVD事件的数量高于或相似于出血事件数量,但二者对长期健康的影响不同。
2.抗血小板治疗在糖尿病伴心血管高危人群的应用方法
目前对于阿司匹林一级预防的推荐:年龄(男性和女性)≥50岁,并有至少另外1项主要危险因素(早发ASCVD家族史,高血压,血脂异常,吸烟,或慢性肾病蛋白尿),且无出血高风险。
(1)阿司匹林在糖尿病低危和中危人群的应用
阿司匹林不推荐在ASCVD低危患者(如50岁以下的男性和女性,糖尿病不伴有主要ASCVD危险因素)中应用,因为其有限获益可能会被出血风险冲淡。中危患者(非老年患者伴1个或多个危险因素,或老年患者不伴危险因素)是否应用需要临床具体判断。患者是否愿意长期应用阿司匹林也应当考虑。年龄≥80岁或≤30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化(狭窄程度50%)人群,目前证据尚不足以做出一级预防推荐,需个体化评估。
(2)阿司匹林应用的合适剂量
在包括糖尿病患者的大多数临床研究中,阿司匹林的平均剂量为50~650 mg,但集中在100~325 mg/d范围。鲜有证据支持某一个剂量,但用最低剂量会有助于减少不良反应。阿司匹林的合适剂量是75~150 mg/d。
(四)P2Y12受体拮抗剂应用指征
ASCVD阿司匹林过敏患者,需要应用氯吡格雷(75 mg/d)作为二级预防。
急性冠脉综合征(ACS)患者需要应用1种P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用至少1年,延长时间可能获益更多。证据支持非经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者应用替格瑞洛或氯吡格雷,PCI患者应用氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷。糖尿病合并心肌梗死史(1~3年前)患者,替格瑞洛加阿司匹林可以显著减少缺血性事件包括心血管病和冠心病死亡。尚需更多的研究观察糖尿病ACS患者这些治疗的长期疗效。