糖尿病患者高血压的药物治疗
当前常用于降压的药物主要有以下六大类，即利尿剂、β受体阻滞剂（βadrenergic receptor blockers，BB）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blockers，ARB）、钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）及中枢作用药物和直接血管扩张药等。
（一）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在高血压的发生和发展过程中起着重要作用，血管紧张素转换酶抑制剂能以血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）或缓激肽竞争性地结合于血管紧张素转换酶，从而抑制其正常功能，使无活性的血管紧张素Ⅰ不能转化为有活性的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），使醛固酮及血管加压素分泌减少；同时还可使缓激肽水解受阻，缓激肽浓度升高，继之前列腺素形成也增加，从而降低血压。本类第一代制剂为卡托普利，第二代有依那普利、雷米普利、培哚普利等10多个品种。众多临床试验均证明ACEI不仅有优越的降压疗效，而且从以下几个方面也对肾脏产生保护作用：
1.ACEI从血管阻力及血容量两个方面有效降低系统（即整体）高的血压后，进而改善肾小球内“三高（即高压、高灌注、高滤过）”的状态，从而延缓肾脏的损害。
2.ACEI还能扩张肾脏的出、入球小动脉，而且扩张出球小动脉的作用强于扩张入球小动脉，以此直接能使肾小球内“三高”降低，而肾小球高内压是糖尿病肾病发生的基础，此早在20世纪80年代初即已证实，肾小球内“三高”能加快残存肾单位的肾小球硬化。
3.ACEI改善肾小球滤过膜选择通透性
AngⅡ能使肾小球滤过膜上小孔变大，导致滤过膜选择通透性下降，ACEI阻断了AngⅡ作用，故能改善肾小球滤过膜选择通透性，使尿蛋白，尤其是大、中分子尿蛋白排泄减少。
4.减少肾小球内细胞外基质（extracellular matric，ECM）蓄积
AngⅡ还能刺激肾小球细胞增加ECM合成及减少ECM降解，此系AngⅡ及其降解产物血管紧张素Ⅳ能与血管内皮细胞上血管紧张素Ⅳ受体（AT4R）结合，刺激纤溶酶原激活剂抑制物-1合成，而使纤溶酶及基质金属蛋白酶生成减少，进而抑制ECM降解，而ACEI阻断了AngⅡ作用，故而减少ECM蓄积，减慢肾小球硬化进程。
目前，把改善系统高血压进而改善肾小球内“三高”、延缓肾损害的机制称为“血压依赖性效应”，而把与降低系统高血压无关的其他保护机制，统称为“非血压依赖性效应”，除连同下述的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂以外，其他各种降压药只具有血压依赖性的肾脏保护效应，因此在所有降压药中，ACEI以及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的肾脏保护作用最显著，故不仅作为糖尿病患者合并高血压的首选用药，而且在血压正常的糖尿病患者中也常应用以保护肾脏。
此外，蛋白尿越来越多地被公认为进行性肾功能丧失的一个促进因素，因为蛋白尿可通过损伤肾小管细胞和间质而直接损害肾脏。因此，使用降低蛋白尿的药物目前是治疗慢性肾衰竭的必要措施，而降低微量白蛋白尿或蛋白尿是ACEI治疗中一致的效应。ACEI最大限度地降低尿蛋白的排泄，其机制包括全身血压的降低，蛋白质从肾小球毛细血管壁滤过减少，及肾小球基底膜通透性降低等。
在应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗已有肾实质损害的糖尿病合并高血压时有以下几个问题应予明确：
1.在糖尿病肾病早期，可减少尿蛋白、延缓发展至终末期肾病，当肾衰竭时，该保护作用消失或减弱。
2.肾功能不全患者血清肌酐（Scr）水平达到多高就不宜应用ACEI的问题：以往如国内陈灏珠主编的《实用内科学（第12版）》的意见是Scr大于354.7 mmol/L的患者一般不使用ACEI，除非特殊情况如肾病综合征时蛋白尿，然而，如在长期使用ACEI过程中，血清肌酐缓慢升高到354.7～443.3 mmol/L应继续使用，中断治疗血清肌酐水平不会降低，血压却可能迅速升高。但陈灏珠主编的《实用内科学（第13版）》、王海燕主编的《肾脏病学（第3版）》和余振球主编的《实用高血压学（第3版）》中都提出对于Scr大于266 mmol/L的患者一般不主张使用ACEI。严重肾功能不全不能应用ACEI是因为此时残存肾单位已很少，它们必须依赖出球小动脉高度收缩，维持肾小球内“三高”才能代偿性地排泄代谢产物，如给予ACEI，血管紧张素Ⅱ被阻断，出球小动脉扩张，此代偿机制被破坏，血清肌酐即可能异常升高；此外，肾功能损坏到如此地步，给予ACEI阻断醛固酮的产生，也很容易诱发高血钾。
3.在使用ACEI的过程中，对血清肌酐逐渐上升者，如何掌握ACEI进一步使用的问题：使用ACEI后血清肌酐值不变，会认为是正常，而血清肌酐值升高是否都异常呢？需具体分析。肾功能不全患者在用药最初2个月内血清肌酐值上升，但升高幅度为30%，此仍属预期或正常反应。因为应用ACEI后，血管紧张素Ⅱ产生减少，残存肾单位的出球小动脉扩张，球内代偿性“三高”被部分削减，故对肾小球滤过功能有一定影响，使血清肌酐值有一定上升，此为预期状况，此时千万不能停药。已有资料证明，有此种血清肌酐轻度升高的患者服药效果和远期预后比血清肌酐值不变者好，表明患者出球小动脉对ACEI敏感，适当削减过度的肾小球内“三高”，对延缓肾损害进展极为有利。但是，在治疗开始的2个月血清肌酐上升幅度达30%，乃至升幅到50%，即为异常，但2003年美国高血压预防、检测、评价和治疗国家联合委员会（JNC7）提出血清肌酐升幅35%，除非有高钾血症，否则不应停药。出现血清肌酐异常升高时应具体分析，一般主要见于肾缺血时，如脱水、肾病综合征等有效血容量不足、左心衰时心搏出量减少、肾动脉狭窄等。在出球小动脉扩张的基础上，从入球小动脉灌入的血流再减少，当然会导致肾小球滤过率显著下降，进而导致血清肌酐大幅升高。此时应进行以下处理：①停用ACEI，如不停用，可能会诱发急性肾小管坏死，由于老年人可能存在着肾动脉粥样硬化而更已发生；②寻找肾缺血病因，前三种原因经过努力常能纠正，当血清肌酐下降至用药前水平时，可以再用ACEI，若不能纠正，如对肾动脉狭窄的患者未能做动脉成形手术者，则不能再用ACEI。
4.应用ACEI治疗有肾实质病变的高血压时具体选药原则：ACEI类药物现有20余种，在有肾实质病变的高血压时选药应从以下两点考虑：①应选择对肾组织渗透力强的药物，如苯那普利、雷米普利。对肾组织渗透力强才能最有效地抑制肾脏局部的肾素-血管紧张素系统，取得最大治疗效益。②宜选择从肾脏和肾外双通道排泄的药物。肾实质性高血压患者常有肾功能不全，此时若药物仅能从肾脏排泄，则易发生蓄积而增加不良反应，故宜选择除肾以外还同时有肝胆排泄者，ACEI中福辛普利从胆汁排泄量最大，肾衰竭者也无须调整剂量，而苯那普利及雷米普利也能部分从胆汁排泄，肌酐清除率30 mL/min才需减量，均为较好的双通道排泄的药物。
关于ACEI应用中的毒副反应：
ACEI治疗需特别注意高血钾的发生，因为高血钾在危及心脏前常无任何自觉症状，而一旦有高血钾所致心律失常发生却常为致死性的。血醛固酮水平降低和肾脏对钾的清除减少所致的高血钾是ACEI治疗中公认的并发症，先前的研究显示，ACEI大体上可使血钾水平升高约15%。肾功能受损的患者发生高血钾的危险更大，因为平时健存肾单位钾排泄的适应性增加部分是由肾上腺产生的醛固酮增多所介导的，而ACEI可使醛固酮水平快速得到抑制。但是临床上在接受ACEI治疗的患者中，肾功能恶化最常见的原因是相对性低血压，后者导致肾脏灌注受损，而且该效应在肾脏受损的糖尿病患者中有所加强，因为肾单位的功能在灌注压降低时无法达到最大化，在同时存在血容量不足或合用非甾体类抗炎药的情形下，可能出现严重的肾功能恶化。另外，补钾、使用保钾利尿剂，尤其在糖尿病肾病中应用易发生高钾血症，因此，应用ACEI时一般不应同时加用钾盐或保钾利尿剂；合用醛固酮受体拮抗剂时ACEI应减量，并同时应用袢利尿剂；由于此类患者常联合使用多种药物降压，在慢性肾功能不全患者，也需考虑到β受体阻滞剂可以使钾离子从细胞内向细胞外重分配的作用。在ACEI初始应用1～2周即应复查血钾，并定期监测，如血钾为5.0 mmol/L，应停用ACEI；但如有明确可纠正的原因，血钾在5.0～5.5 mmol/L时，也可严密观察下继续应用。
本类药物的主要不良反应是由于ACEI抑制激肽酶导致血中缓激肽、前列腺素及P物质增多而导致干咳，见于约10%的患者，但一旦停药，症状也就自然消失。血管神经性水肿罕见，但可致命，多见于首次用药或用药最初24 h内。妊娠者在任何时间服用本类药物均可对胎儿造成不良影响而严禁应用。服用卡托普利期间需检查血细胞，以早期发现偶见的白细胞减少。
5.禁忌症和须慎用ACEI的情况
综合ACEI应用中可能出现的不良状况，此类药物的禁忌症为对ACEI曾有致命性不良反应（如血管性水肿导致喉头水肿）的患者、无尿性肾衰竭或妊娠妇女。
以下情况须慎用：
（1）双侧肾动脉狭窄；
（2）血清肌酐显著升高，如大于265.2 μmol/L（3 mg/dL）；
（3）高钾血症（大于5.5 mmol/L）；
（4）有症状性低血压（收缩压小于90 mmHg）；
（5）同时有左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病）的患者。
（二）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB或AT2RA、ARBs）
现知血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有4种受体（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），AngⅡ致病主要通过AT1R介导，AT1R激动时引起血管收缩、细胞生长、水钠重吸收和交感神经兴奋；而AT2R介导的效应可能正好与AT1R效应相反，而且在AT1R被阻断后，会有更多的游离AngⅡ与AT2R结合。20世纪90年代有近10个品种的AT1R受体拮抗剂问世，国内已上市的有缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。上述数种AT1R受体阻滞剂均以肾外（胆汁）排泄为主，慢性肾脏病在终末肾衰竭（肌酐清除率10 mL/min）时用药也无须减量。理论上讲，本类药物对血管紧张素系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用更全面，除了有效降压外，还具有降低心血管疾病的危险，降低尿蛋白，延缓肾脏病变的进展，而且其对肾脏的保护作用与降压无关。另外，氯沙坦具有降低血尿酸水平的促尿酸排泄效应。
综合近年资料，该类药物可能具有与ACEI类似的疗效，而且比ACEI有如下优点：
1.作用不受血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性的影响。
2.也能抑制非ACE催化产生的AngⅡ的致病作用。
3.AT1R被阻断后AngⅡ将更多与AT2R结合进而发挥其有益的效应。
4.极少有咳嗽的不良反应。
在肾脏局部的作用上，该类药物与ACEI相比也可能有如下两个优点：
（1）导致血清肌酐增高的不良反应较轻。因为ACEI通过两个机制扩张出球小动脉，即阻断AngⅡ缩血管效应（出球小动脉壁上AT1R密度显著高于入球小动脉，故AngⅡ对前者作用强于后者），及增强缓激肽扩血管作用（缓激肽扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉），而本类药物无直接的缓激肽作用，故本类药物扩张出球小动脉的总体效应比ACEI轻，从而不会造成肾小球滤过率过度下降致血清肌酐的异常增高。
（2）致血钾升高的不良反应也较轻。ACEI也是通过两个机制导致血钾增高，即减少醛固酮生成（醛固酮作用于肾小管能储钠排钾）及增加前列腺素浓度（前列腺素能影响远端肾小管钠钾交换，减少钾离子排泌），而本类药物无后一作用，故升高血钾的不良反应也较轻。因此，如患者不适宜应用血管紧张素转换酶抑制剂类药物，本类制剂是最好的选择。
在应用本类药物前后，也应检查肾功能和电解质，如肾小球滤过率（GFR）＜70 mL·min-1·（1.73 m²）-1，血清肌酐＞180 mmol/L（2.0 mg/dL），或有高血钾，应由有相当经验者制定用药方案，密切观察，其中对高血钾的警惕也应与应用ACEI类同；其他注意事项也均同ACEI。
另有学者提出，对于肾功能不全患者ARB药物（也可包括ACEI）的应用，可根据以下GFR水平进行调整：
（1）GFR相比基线水平下降0～15%时，不需调整剂量；
（2）GFR相比基线水平下降15%～30%时，不需调整剂量，但需在用药10～14天后复查，如仍在此范围内，继续常规监测；
（3）GFR相比基线水平下降30%～50%时，药物需减量，并需要评估GFR下降的原因，每5～7天复查直至恢复到相比基线水平下降30%以内；
（4）GFR相比基线水平下降＞50%时，需停用药物，并需要评估GFR下降的原因，每5～7天复查直至恢复到相比基线水平下降15%以内。
（三）钙通道阻滞剂（CCB或DCCBs）
钙通道阻滞剂按其化学结构可分为五类：
①苯脘基类（罂粟碱类）衍生物，如维拉帕米（异搏定）；
②苯丙噻嗪衍生物，如硫氮
酮（恬尔心）；
③二氢吡啶类，如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、拉西地平等；
④四氢-萘酚类；
⑤双苯吡乙胺类。
所有钙通道阻滞剂均具有通过阻断平滑肌的钙通道，降低细胞内的钙离子浓度，使动脉系统即阻力血管扩张达到降压目的和负性肌力作用，但作用有很大差异，而在临床广泛应用的是前三类。
既往文献中常建议在糖尿病患者宜应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non-DCCBs），指的是维拉帕米、硫氮
酮等，但它们的降压作用相对较弱，实际较少用于降压治疗，而二氢吡啶类钙通道阻滞剂则是强力的血管扩张剂，具有强大的降压作用，是降压治疗较多应用的药物，但美国糖尿病协会2007版《糖尿病诊疗标准》仍强调，糖尿病高血压患者在有白蛋白尿或肾病而不能耐受ACEI和ARB者，应使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，而且非二氢吡啶类钙通道阻滞剂同时能降低糖尿病患者（包括妊娠期间）的白蛋白尿。
从理论上讲，二氢吡啶类钙通道阻滞剂能直接扩张肾小球的入球小动脉、出球小动脉，而且扩张前者的作用强于后者，故而增加肾小球内“三高”，而且可引起反射性交感神经兴奋，可能对有病的肾脏不利，使人们对此存有顾虑，但入球小动脉扩张，必然增加肾小球滤过率，同时由于它能有效降低全身即系统高血压，从而间接降低肾小球内“三高”，保护了肾脏，即血压依赖性的肾脏保护作用，只要充分降压，其前一不利作用完全可能被后一有利作用所抵消。同时，二氢吡啶类钙通道阻滞剂也可能具有非血流动力学的肾脏保护作用，已有报道本类药物能减轻肾脏肥大，减少系膜组织对大分子物质的捕获，减少生长因子有丝分裂反应，抑制自由基形成，增加一氧化氮合成，拮抗血小板聚集，改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位代谢等，它们都可能对保护病肾有益。本类药物也可与ACEI或ARB联合应用，进一步延缓糖尿病肾病的进展。
（四）β受体阻滞剂（BB）
β受体阻滞剂包括了一组不同种类的药物，其基本药理作用为阻断儿茶酚胺对β受体的兴奋作用。肾上腺素能β受体可分为β1受体、β2受体，β1受体主要存在于心脏和肾脏组织，而β2受体主要存在于血管平滑肌、肺支气管、肝脏，心肌内也存在大量的β2受体。β1受体阻滞所产生的效应，如心率减慢、心肌收缩力减弱、房室传导减慢、心肌耗氧量降低、血压降低、心肌舒张功能改善，某些心律失常抑制等，这些都是对糖尿病患者合并有高血压或冠心病时有益的作用。β2受体阻滞所产生的效应，如支气管收缩，周围血管收缩，抑制胰岛素释放和抑制糖原分解而加重低血糖反应等都是对糖尿病患者不利的作用。
某些β受体阻滞剂特异地阻断心脏的β1受体，而对外周的β2受体作用较弱，称为心脏选择性β受体阻滞剂，简称选择性β受体阻滞剂，常用的有美托洛尔（又名美多洛尔，商品名为倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康忻）等，但需要特别注意的是，选择性β受体阻滞剂的大剂量应用，仍可阻滞β2受体，即其选择性阻滞的作用是有限的；另一些β受体阻滞剂对β1受体和β2受体产生相似程度的阻滞作用，称为心脏非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔（心得安）、噻吗洛尔、卡维洛尔（卡维地洛）、布新洛尔、拉贝洛尔（柳氨苄心定）等，其中后3个药还有扩血管作用，更适用于治疗高血压。
有些β受体阻滞剂不仅具有阻滞β受体的结构，还具有弱的激动β受体的结构，此种β受体阻滞剂与β受体结合后，以一种弱的β受体激动剂代替儿茶酚胺的强力激动剂，故被称为有内在拟交感活性（intinsic sympathomimetic activity，ISA）或部分β受体激动活性的β受体阻滞剂，ISA类的不同品种药物可主要作用于β1受体和β2受体或β1受体、β2受体中的一种。新近研究显示，有内在拟交感活性的β受体阻滞剂均可增加慢性充血性心力衰竭患者的猝死率，但不升高TG、不降低LDL-C，很少影响糖代谢。
多年的研究证明，大部分β受体阻滞剂具有明确的抗心肌缺血、抗心律失常和降低血压的作用，是每版《中国高血压防治指南》认定的治疗高血压的一线药物，由于绝大多数糖尿病患者死于心血管并发症，所以对合并冠心病的糖尿病患者的应用常是必不可少的。有研究显示与非糖尿病患者相比，β受体阻滞剂对糖尿病患者有更加显著的心脏保护作用，因此，对糖尿病患者来说，β受体阻滞剂的治疗得来的益处，尤其心脏保护作用，要远远超过其可能发生的糖、脂代谢的一些不利影响，可作为糖尿病合并高血压的二线用药，或应用于糖尿病合并有快速性心律失常、冠心病（不稳定型心绞痛及心肌梗死后）、慢性心力衰竭、交感神经活性增高（高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者等）以及高血流动力状态（如甲亢）等患者。一般情形下，糖尿病患者宜选用选择性的β受体阻滞剂，某些特殊病例也可选用具有拟交感活性（ISA）的β受体阻滞剂，如吲哚洛尔的ISA刺激β2受体的作用较强，使周围血管扩张，对糖尿病已有周围血管疾病和慢性阻塞性肺部疾病患者较为理想，也适用于老年患者。目前应用非常普遍的选择性的β受体阻滞剂如美托洛尔，由于在糖尿病患者中常以每天50 mg及以下的剂量，多是安全的，对糖代谢影响很少，而其缓释制剂更由于血药浓度平稳，对糖尿病患者更为适用。另有研究发现心脏非选择性β受体阻滞剂卡维地洛可以改善胰岛素抵抗，在糖尿病患者需要应用β受体阻滞剂者，作为首推制剂。但是，β受体阻滞剂包括卡维地洛等在糖尿病患者应用中对糖代谢的具体影响尚待有一个明确的评价。
需要特别指出，由于β受体阻滞剂药理特性是可能促进低血糖的发生，以及使患者觉察低血糖的能力降低，并可减弱患者对低血糖的生理反应，因此在使用中，必须让患者有所警惕，尤其在1型糖尿病患者中更应重视。
β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB联合，可获得协同降压作用，同时抑制CCB引起的反射性交感神经兴奋；β受体阻滞剂与ACEI或ARB的联合，ACEI和ARB对糖代谢的有利作用可部分抵消β受体阻滞剂对糖代谢的潜在不利影响。
β受体阻滞剂的不良反应有疲乏、肢体冷感、激动不安及胃肠不适等，长期应用者突然停药可致血压反跳性升高伴头痛及焦虑等撤药综合征表现，高度房室传导阻滞患者、哮喘患者禁忌使用，慢性阻塞性肺病患者、运动员、周围血管病患者慎用。
（五）利尿剂的应用
利尿剂通过利钠排尿，降低高血容量负荷发挥降压作用，尤其是我国人群普遍高钠盐摄入，因此利尿剂在高血压治疗中有着重要的地位，但在临床上经常会遇到糖尿病合并高血压的患者对利尿剂应用的顾虑，这是因为大部分的专业书上都强调利尿剂长期应用的安全性问题，主要是低血钾和低血钾所致胰岛素分泌受抑制、胰岛素抵抗加重而出现高胰岛素血症，空腹血糖升高，糖耐量下降，此外可使甘油三酯和尿酸升高，从而对心血管产生不利的影响。对这个人们十分关注的问题可从以下几个方面讨论：
1.大量的研究证实，对于糖尿病伴高血压患者，严格控制血压可使与糖尿病有关的死亡、卒中、心肌梗死、外周血管病变等各种心脑血管事件的下降比单纯的严格控制血糖更明显，即严格控制血压使糖尿病患者受益更大，因此从某种意义上说，在糖尿病伴高血压患者中，严格控制血压比控制血糖更重要。
2.人们顾忌利尿剂的原因之一是利尿剂所致的低血钾，但资料证实，以应用最广泛的噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide，HCTZ）为例，二十世纪八九十年代临床上常规用量为每天50～100 mg，此剂量可使血钾下降0.1～1.4 mmol/L，平均下降0.7 mmol/L，如果用量减至12.5 mg，血钾仅下降0.3 mmol/L，小于3.5 mmol/L的低血钾的发生也从20%下降到5%。如果在应用小剂量噻嗪类利尿剂过程中注意蔬菜和水果的摄取，低血钾几乎可以避免。
3.人们顾忌利尿剂的原因之二是利尿剂可能会加重或诱发糖尿病。INVEST研究提示在CCB治疗基础上加用利尿剂，可剂量依赖性增加新发糖尿病发生率；2002年发表的降压和降脂治疗预防心脏病发作试验（antihypertensive and lipid-lowering treatment on prevent heart attack trial，ALLHAT）研究也发现，与ACEI组相比，利尿剂治疗组新发糖尿病危险性增高40%～65%。然而，利尿剂大剂量应用可能有此类副作用，但由于利尿剂用于抗高血压治疗和用于利尿治疗的剂量不同，氢氯噻嗪12.5 mg可使约50%的高血压患者血压下降；剂量增加到25 mg，血压下降者再增加10%～15%；剂量达到50 mg，有血压下降反应者的增加比例却不到10%。而噻嗪类利尿剂的代谢不良反应是剂量依赖性的，与血钾降低水平有关，SHEP试验显示利尿剂治疗后血钾水平较基线降幅大于0.5 mmol/L，才会增加新发糖尿病，而小剂量应用对代谢的不良反应小。因此，氢氯噻嗪在糖尿病伴高血压患者中的应用常在12.5 mg左右，一般控制在25 mg以内；考虑到某些患者可能对氢氯噻嗪特别敏感，尤其是体弱或老年患者，首次剂量多以每日晨服6.25 mg（2周后可增加到每天12.5 mg），所以临床降压治疗的实际应用均为小剂量。
前瞻性队列研究的结果也显示小剂量利尿剂并不增加糖尿病的发生率。同时目前已有新型的对电解质影响很小的利尿剂投放市场，如托拉塞米等。
4.利尿剂可使肾小管滤过率下降，在肾功能不全患者中可引起尿素氮（BUN）增加和使肾功能不全进一步发展，这是人们顾忌利尿剂应用的原因之三，但此类情形多发生在大剂量应用，尤其在血容量不足的情况下。从噻嗪类利尿剂降压的机制探讨，噻嗪类利尿剂应用初期可影响钠离子的重吸收，减少血容量和心排出量，连续用药则是通过体液和肾脏的反射调节机制，3～9天可达稳定状态；而用药6～8周后的降压作用主要是由于小动脉平滑肌松弛，使外周阻力下降，临床上表现为降压效果的稳定维持，而不伴随有尿量增多，就是说降压是不能以利尿作用来解释的。近年多个临床试验均证明氢氯噻嗪12.5mg的剂量对肾功能正常的高血压患者不仅能有效降压，对肾功能不会产生不利影响，安全性好，与大剂量相比还可减少冠心病事件。
ALLHAT试验结果也证明，利尿剂降压疗效肯定，而且具有血压依赖性肾脏保护作用。
5.降压药物的费用也是人们能否接受治疗的关键因素，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、新型长效钙拮抗剂目前价格较高，很多患者无法承受，而利尿剂价格较低而为人们所依从，这在国内具有特殊的意义。
目前常用的降压用利尿剂有上述的氢氯噻嗪，还有复方阿米洛利和吲达帕胺。复方阿米洛利由盐酸阿米洛利2.5 mg、氢氯噻嗪25 mg组成，前者为抗尿钾排泄的保钾利尿剂，因此与氢氯噻嗪组合，不仅增强了降压作用，而且可以部分纠正后者钾的丢失。吲达帕胺则为非噻嗪类吲哚衍生物，除去直接的利尿作用外，可能还因为调节血管平滑肌细胞的钙内流，刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成，减低血管对血管加压胺的超敏感性，从而抑制血管收缩，也起到降压作用。但大剂量应用中也可能对糖代谢产生负面影响和导致低血钾的产生。螺内酯作为保钾利尿剂，由于在细胞质膜的盐皮质激素受体的水平上发生直接的拮抗，从而干扰醛固酮对上述部位钠重吸收的促进作用，促进Na+、Cl-的排出而产生利尿作用，在处理顽固性高血压中有独特作用。
国内生产的不少复方制剂大多有氢氯噻嗪成分，如复方利血平片每片含氢氯噻嗪3.125 mg、北京降压0号每片含氢氯噻嗪12.5 mg、珍菊降压片每片含氢氯噻嗪5 mg、复方肼苯达嗪片每片含氢氯噻嗪5 mg、复方罗布麻片每片含氢氯噻嗪1.6 mg，这些都是合理的组合，对轻、中度高血压患者反应良好，对经济欠发达地区的人们，有很好的依从性。但与利尿剂最佳搭配的是血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，此种复方制剂不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可保持血糖、血钾的正常。已有利尿剂加血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的多种复合制剂，如开富特R 复方卡托普利片每片含卡托普利10 mg、氢氯噻嗪6 mg；百普乐R 培哚普利吲达帕胺片每片含培哚普利叔丁胺盐4 mg、吲达帕胺1.25 mg；海捷亚R 氯沙坦钾氢氯噻嗪片每片含50 mg氯沙坦、氢氯噻嗪12.5 mg；复代文R 缬沙坦氢氯噻嗪片每片含缬沙坦80 mg、氢氯噻嗪12.5 mg。以上这些制剂，方便了相应患者的使用。
严重的糖尿病伴糖尿病肾病、肾功能不全（平均血清肌酐浓度为2.5～3.0 mg/dL或肾小球过滤率（GFR）＜30 mL·min-1·（1.73m²）-1时，由于肾小球滤过率过低，肾小管内药物浓度极微，同时因为内源性酸性物质堆积，竞争性阻滞利尿剂向肾小管内跨膜转运，导致肾脏对利尿剂的反应随肾功能的恶化渐渐丧失，从而使氢氯噻嗪失去治疗作用。此时如有应用利尿剂的必要，需予袢利尿剂如呋喃苯胺酸（速尿）、托拉塞米等可能仍然是有效的。但也有资料提出，对于估计的肾小球滤过率≥50 mL·min-1·（1.73 m²）-1者，可应用氢氯噻嗪，对于估计的肾小球滤过率＜50 mL·min-1·（1.73 m²）-1，者，则只能应用袢利尿剂。
在袢利尿剂选择上，托拉塞米（Torasemide）由于对血清Mg2+、尿酸、糖和血脂无明显影响，有着更有利的地位。
利尿剂对电解质的钙影响问题：氢氯噻嗪可增加肾小管对钙的重吸收，速尿则促进血钙从肾脏排出，此需在肾功能不全患者使用时综合考虑利弊。
由于迄今为止，利尿剂尚缺乏以我国人群为基础的大规模临床试验证据，而且利尿剂对糖尿病患者的综合影响尚有待更多论证，因此不推荐将此类药物作为糖尿病伴高血压患者的一线治疗药物。因此，应用的最佳选项是在ACEI或ARB治疗后血压仍未达标，联合小剂量噻嗪类利尿剂有利于增加降压效果，还能减轻利尿剂对血钾的不利影响。
（六）中枢性降压药
目前在临床应用最多的中枢性降压药为可乐定（Clonidine），其药理为激动延髓腹外侧核吻侧端的I1咪唑啉受体，使外周交感神经的功能降低从而引起降压。此药对原发性高血压病疗效较好，在降压明显时不出现直立性低血压，与利尿剂如氢氯噻嗪合用疗效明显增加；在多药尚难控制血压的情形下，联合可乐定治疗往往可以使血压达标。有报告此药与索他洛尔合用可产生拮抗作用致血压升高，应予注意。其主要副作用是在初始服用时可能有口干、嗜睡，但在服用过程中会渐渐适应，或从小剂量开始，渐次递增，以减少不适。心、脑供血不足和抑郁症患者慎用。
（七）α受体阻滞剂
不推荐α受体阻滞剂用于糖尿病合并高血压患者常规治疗，仅对顽固性高血压在联合应用以上类型的部分或全部药物后血压仍达不到治疗要求时，可考虑联合应用此类药物。不良反应主要是首剂反应和直立性低血压，制剂应选择控释片，从小剂量开始，并监测立位血压，因有耐药现象，所以仅适合短期使用。
ALLHAT研究显示，在有效降低血压的同时，α受体阻滞剂减少心血管终点事件危险性的作用弱于其他药物。对老年男性糖尿病患者可以松弛前列腺平滑肌，缓解排尿困难，但即使合并良性前列腺增生的男性患者也不应单独以α受体阻滞剂进行降压治疗。
（八）降压药物的联合应用
合理的联合用药可以最大限度地降低血压，同时使药物本身的不良反应减少到最低限度。临床实践证明，要严格控制血压，约70%的患者需联合用药才能达到。Meta分析提示糖尿病患者合并高血压平均需要3.2个降压药物联合治疗才能达到目标血压，若患者血压水平超过目标值20/10 mmHg，建议直接联合用药治疗。
需要联合用药治疗的初始阶段，以ACEI或ARB为基础联合CCB的治疗为最佳选项，因为ACEI或ARB与CCB联合有利于改善血管内皮功能，发挥更强的抗动脉粥样硬化作用，通常是ACEI不能耐受时，以ARB代替，也不排除直接以ARB治疗。ACEI或ARB可阻断CCB所致反射性交感神经张力增加和心率加快，同时扩张静脉改善回流，减轻CCB可能的踝部水肿。
ACEI或ARB与CCB联合治疗血压不能达标，可在此基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，或吲达帕胺。ACEI或ARB可减弱利尿剂对肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的不利影响。ADA 2010年版《糖尿病标准化诊治指南》对糖尿病合并高血压的治疗是作如下表达的：糖尿病合并高血压以血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗，如果血压未达标，如肾小球滤过率（GFP）≥30 mL·min-1·（1.73 m²）-1时应加噻嗪类利尿剂，当GFP≤30 mL·min-1·（1.73m²）-1时应加袢利尿剂。
在联合用药加用利尿剂时，如为氢氯噻嗪，剂量在6.25～12.5 mg为最适宜。
以上所列血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂加利尿剂的多种复合制剂，方便了相应患者的使用；而国内早年就开始生产的不少含氢氯噻嗪成分的复方制剂，如前述的复方利血平片、北京降压0号、珍菊降压片、复方肼苯达嗪片、复方罗布麻片等，都是相对合理的组合，对轻、中度高血压患者反应良好，虽然要达到血压的稳定，每天服用次数需要2～3次，由于利尿剂的存在，血压也常能稳定，对经济欠发达地区的人们，有很好的依从性，因此不能一概排斥。
对同时存在代谢综合征的患者，联合应用改善胰岛素抵抗的药物如二甲双胍和格列酮类药物，可协助控制血压。
妊娠期间ACEI和ARB属禁忌，已经证明，妊娠期间长期应用利尿剂引起母体血浆浓缩，由此可导致子宫胎盘血灌注减少。而安全有效的药物是甲基多巴、拉贝洛尔、地尔硫
、可乐定、哌唑嗪等。