病因和发病机制

目前LN的发病机制尚不完全明确，但目前认为多种机制，包括免疫、遗传、激素及环境因素等均参与了LN的发生、发展。

大多数LN是一种免疫复合物介导的肾小球疾病。这些免疫复合物主要由抗双链DNA（dsDNA）抗体构成，但也可能包括核小体（nucleosome）、染色质、C1q、层粘连蛋白、Ro（SSA）、泛素和核糖体的聚合物等。LN肾小球损伤的类型和其他免疫复合物介导的肾小球疾病一样，与免疫复合物形成的部位、抗原抗体特征等因素有关。大的、完整的免疫复合物或带有负电荷的抗原（它不能通过肾小球毛细血管壁的阴离子电荷屏障）常沉积在系膜和内皮下邻近肾小球基底膜（GBM），可进入血管区域，激活补体产生趋化物C3a及C5a，引起中性粒细胞和单核细胞聚集，这些改变在组织学上表现为系膜、局灶及弥漫增生肾小球肾炎，临床上有活动性尿沉渣（包括红细胞、白细胞、细胞性和颗粒性管型）、蛋白尿，并常常有肾功能急剧下降。免疫复合物在上皮下沉积可通过2种机制形成：一种是阳离子抗原通过GBM；另一种是自身抗体直接对抗上皮细胞抗原。此时免疫复合物虽也可激活补体，但CBM可将趋化物与循环隔离，因此损伤仅限于肾小球上皮细胞，临床主要的表现是蛋白尿，且常常达肾病范围，组织学上表现则为膜性肾病。最近研究认为，IgG的亚型可能对免疫复合物沉积诱导的炎症反应也起重要作用。IgG1和IgG3与补体结合的能力较强，而IgG2及IgG4相对较弱，因此后两种亚型导致的炎症反应较轻。与此假说一致的是弥漫增生性肾小球肾炎的抗dsDNA抗体多是IgG1和IgG3，而膜性肾病中更多的是IgG2及IgG4。除了与补体结合之外，免疫复合物的沉积还可通过上调及激活内皮黏附分子启动自身免疫损伤，促进损伤的肾小球细胞和浸润的巨噬细胞、T细胞产生炎症性细胞因子包括TNF-α、11-6、TGF-β、γ干扰素和PDGF等，这些因素均在LN的发病机制中具有一定作用。

遗传因素在SLE及LN的发病机制中可能有着重要作用，表现为种族的高发性、家族性、某些人白细胞抗原（HLA）单倍型的频度增加以及补体初期成分缺陷者对sLE的易感性增加等。有研究显示，染色体某些特定位点（lq41-42）的基因存在对SLE的易感性，HLA-DR2和DR3可使发生SLE的风险升高1.5～2倍。同时，若存在某些保护基因的缺失（如TLR5）可进一步使SLE的发病风险增加。目前研究发现与SLE发生有关的基因有HLA-B8、HLA-DR2、HLA-DR3、DQW1、HLA-DMA*O401、C2缺陷（C2D）、C1q缺陷、C4缺陷（CAD）、低水平补体受体-1（CRI）、甘露糖结合凝集素（MBL）多态性、Fc受体等位基因及编码Fc/受体3（FCGR3B基因）的缺失等；除了基因多态性和缺失，某些DNA拷贝、修饰或连接组蛋白形成核小体过程中的异常也可导致机体对SLE的易感性增加。有研究报道，可能有某些特定基因在LN的发生、发展过程中具有重要作用，如在美国黑人中较少表达免疫球蛋白受体等位基因Fc-γ-RⅡα-H131，这一受体大多是在巨噬细胞上表达，能识别IgG2，而IgG2构成的循环免疫复合物由于肝及脾脏巨噬细胞清除的不足，导致在肾脏沉积，因此该基因的缺陷可能是美国黑人LN发生率高和病变严重的原因之一。(https://www.daowen.com)

性激素具有免疫调节作用，因此其也可能参与了LN的发病机制。虽然目前仅有少数研究提示性激素水平与疾病的严重程度有关，但已有报道使用含雌激素的避孕药可使SLE的患病风险增加50%，而月经来潮较早（≤10岁）或绝经后服用雌激素制剂的女性患病率倍增。这可能与雌激素刺激免疫细胞释放某些细胞因子，促进HLA和内皮细胞黏附分子表达、增加巨噬细胞原癌基因表达、促进外周血单核细胞对内皮的黏附等有关。而雌二醇则可减少自身激活的B细胞凋亡，从而产生对抗DNA抗体亲和力高的特定B细胞株，分泌自身抗体。

此外，环境因素如某些特定病原体的感染、紫外线、药物（如肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼及甲基多巴等）等也可诱发SLE及LN的发生。