一、发病机制

HCV是小分子单链RNA病毒，其核苷酸序列长度为9 600个碱基，所编码的蛋白质经过蛋白水解过程形成HCV病毒结构蛋白和非结构蛋白。病毒结构基因序列变异较大，导致HCV存在明显的变异性和多态性。丙型肝炎病毒相关性肾炎发病机制尚不明确。目前认为该病是由免疫复合物所介导，包括非混合性冷球蛋白免疫复合物介导和混合性冷球蛋白介导。

（一）非混合性冷球蛋白介导

HCV感染可诱发特异性的体液免疫应答反应，感染后机体产生抗HCV中和抗体，进而形成循环免疫复合物（CIC），主要为IgG型CIC，可在肾小球沉积并激活补体，导致肾小球肾炎。此外，也可出现肾小球原位免疫复合物沉积。免疫复合物主要沉积在肾小球毛细血管襻内皮下和系膜区，形成Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎，少数可沉积于上皮侧，形成膜性病变或Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎。沉积的部位和多少与免疫复合物分子大小、亲和性以及机体对免疫复合物的清除能力有关。

（二）混合性冷球蛋白介导

冷球蛋白也是一种免疫复合物，主要成分是免疫球蛋白，此外还有抗原（如纤维蛋白原、HCV等）、补体等成分。在低温时自然沉淀，加热后又溶解。根据其免疫化学组成分为3型：Ⅰ型为单克隆冷球蛋白，系由一个细胞克隆的淋巴细胞合成的免疫球蛋白重链或轻链组成，免疫球蛋白多为IgM或IgG，也可以是IgA或本-周蛋白，多见于多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症等淋巴增生性疾病；Ⅱ型系单克隆和多克隆的混合冷球蛋白，由两种不同的免疫球蛋白组成，其中一类是单克隆，以IgG-IgM最多见。Ⅲ型系混合多克隆冷球蛋白，由两种或两种以上的多克隆免疫球蛋白组成，也以IgG-IgM最多见。其中Ⅱ型、Ⅲ型统称为混合性冷球蛋白，多见于自身免疫病和感染性疾病（表4-2）。混合性冷球蛋白常与补体结合，故混合性冷球蛋白血症可伴有低补体血症。

表4-2　冷球蛋白分类(https://www.daowen.com)

HCV感染是混合性冷球蛋白血症常见原因，70%～90%膜增生性肾小球肾炎合并Ⅱ型混合性冷球蛋白血症者存在HCV感染。HCV感染产生的混合性冷球蛋白主要成分是IgM-κ，具有类风湿因子（RF）活性。发病机制尚不清楚，目前认为B细胞与肝细胞均表达CD81受体，为HCV感染的靶细胞。HCV感染后，B细胞活化阈值降低，外周血B细胞克隆增生，血循环中出现大量具有RF活性的IgM-κ，是HCV感染致混合性冷球蛋白的主要发病机制。研究显示，HCV-E2包膜蛋白与B细胞膜CD81分子结合，致使CD81与膜上相关的CD19、CR2、主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子等形成复合物，B细胞反应性增多，产生IgM-κ的优势B细胞克隆形成，导致混合性冷球蛋白（图4-1）。

冷球蛋白可以导致全身系统性损害（包括肾小球肾炎）。其主要致病机制包括：①冷球蛋白在小血管沉积形成血栓，引起远端缺血症状（雷诺现象）。②冷球蛋白作为免疫复合物沉积于小血管，激活补体级联反应，引起系统性免疫复合物性血管炎（皮肤紫癜、黏膜溃疡、中枢神经系统损害等）。③IgM-κ与肾小球系膜基质具有很强的亲和力，致使冷球蛋白沉积于肾小球，损伤内皮细胞，介导局部白细胞渗出，引起肾小球肾炎（冷球蛋白介导肾小球肾炎）。

图4-1　丙型肝炎病毒感染混合性冷球蛋白的产生极其致病机制