三、痛风性肾病
（一）痛风性肾病的发病机制
1.痛风
尿酸的一价钠盐在关节等部位形成结晶沉积以及进一步形成结石是痛风发作的物质基础。痛风结石可以直接破坏骨与关节，而尿酸结晶可以导致炎症，促发痛风的发作及进展。
尿酸结晶、结石及随后发生的炎症反应固然在痛风的发病及进展过程中发挥着重要作用，但随着近年来的不断深入研究发现，痛风的发病机制远非那么简单，事实上，许多组织、细胞、甚至生物分子均参与了该病的发生发展过程。
（1）慢性痛风的侵蚀性骨破坏：痛风结石或结节的逐渐扩大可机械性通过逐渐增加的压力破坏周围骨组织，但更为重要的是结节内部及周围的许多细胞及其分泌的细胞因子、化学驱化因子以及某些酶类，在侵蚀性骨破坏及关节损害中发挥着重要作用。实验研究证明一价尿酸盐结晶可促使巨噬细胞分泌环氧化酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2），二者均可促进破骨细胞的形成及增殖。
（2）破骨细胞的作用：破骨细胞是一种多核的吞噬细胞，通过吸收矿化的骨组织在骨的重塑中发挥着重要作用。骨髓造血细胞中含有破骨细胞的前体细胞，这类细胞的表面表达一种核因子-κB受体激活因子（RANK）的分子，当成骨细胞、骨髓间充质细胞等细胞分泌的RANK配体（RANKL）与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，并在单核细胞集落刺激因子（M-CSF）存在时就可促使破骨细胞的前体细胞分化成为成熟的破骨细胞。骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）是一种由成骨细胞等分泌的、可溶性的、能与RANKL竞争性结合到RANK的诱骗受体，能抑制RANKL与破骨细胞前体细胞上RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成，因此通过RANKL和OPG水平及活性的变化来调控成骨与破骨的动态平衡，从而调控骨重塑。痛风患者外周血破骨细胞样多核细胞明显增加，在M-CSF及RANKL存在时，这些细胞很容易被诱导成TRAP染色阳性的破骨细胞。虽然用尿酸结晶直接刺激破骨细胞前体细胞并不能使其分化成成熟的破骨细胞，但尿酸结晶刺激过的成骨细胞条件培养液却可以诱导破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，证明尿酸结晶是通过体液调节来诱导破骨细胞形成的。后来的实验证实，事实上尿酸结晶及痛风结石均可以诱导RANKL和MCSF分泌增加、抑制OPG基因转录及蛋白表达，从而促进破骨细胞的分化成熟。
（3）成骨细胞的作用：成骨细胞负责新骨形成，它与破骨细胞一起是调控骨重塑的两种主要细胞。成骨细胞的前体细胞分化成为成熟成骨细胞的过程需要多种与成骨有关的因子，这些因子包括RUNX2、SP7（Osterix）、IBSP（骨涎蛋白）、BGLAP（骨钙蛋白）等。尿酸结晶显著抑制这些因子的形成，从而抑制成骨细胞的形成及骨矿化，尿酸结晶周围很容易招募中性粒细胞从而进一步抑制成骨细胞的分化成熟。尿酸结晶直接促发了这些过程，与尿酸结晶的大小并无直接的关系。这些研究表明，尿酸结晶一方面可以直接抑制成骨细胞的形成及骨矿化从而使新骨形成减少，而另一方面又可以通过调控RANKL；OPG的比例间接地促进破骨细胞的分化成熟，从而使生理状态下的骨重塑平衡遭到破坏，抑制新骨形成及加快骨吸收从而形成侵蚀性骨破坏。
（4）软骨细胞的作用：软骨细胞代谢相对缓慢，在关节软骨中，软骨细胞对细胞外基质形成和维持发挥着重要作用，这些细胞外基质包括各种胶原纤维、蛋白多糖等。尿酸结晶很容易首先沉积在关节软骨的表面，导致骨关节炎的发生，这与痛风容易首先在跖趾关节发病密切相关。关于尿酸结晶导致软骨破坏的机制尚不十分清楚，但近期的研究表明，一氧化氮（NO）可能在其中发挥着重要作用，尿酸结晶导致的前炎症状态可以导致软骨细胞NO活化，NO可显著抑制蛋白多糖及MMPs的合成，加快软骨细胞的变性，导致骨关节炎的发生，在这一过程中Toll样受体2（TLR2）介导的NF-κB活化也发挥了重要作用。此外，COX-2和PGE2也参与这一发病过程。
（5）炎症小体的作用已证实，炎症小体在一价尿酸盐结晶导致的炎症反应中担负着重要角色。炎症小体NALP3介导尿酸盐结晶促发的IL-1β和IL-18改变，NALP3基因敲除可以显著抑制IL-1β和IL-18水平及IL-1β受体表达，从而减轻尿酸盐结晶导致的炎症反应。
2.急性痛风性肾病
当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰竭，这种情况通常叫作“急性痛风性肾病”，通常发生于大量过多的尿酸生成时。这种内源性的尿酸生成过多可以是某些酶的异常或代谢紊乱导致嘌呤及尿酸合成过量，也可以是大量组织破坏所致，如横纹肌溶解综合征以及某些恶性肿瘤化疗后导致的细胞大量破坏。
高尿酸血症患者若首次给予足量促进尿酸排泄的药物会导致肾绞痛和急性肾衰竭。这种情况下，由于药物抑制了尿酸在近段小管的重吸收导致大量尿酸突然在远端肾单位沉积而发病。
3.慢性痛风性肾病
慢性高尿酸血症引起的慢性肾脏损害应称之为慢性尿酸性肾病，习惯上称为痛风性肾病。慢性尿酸性肾病是常见的肾脏损害，发生的机制主要有以下3个方面：
（1）高尿酸血症造成肾脏超负荷排泄尿酸：肾脏是排泄尿酸的主要器官，肾脏过度排泄尿酸很容易引起尿酸盐结晶沉积于肾脏组织，沉积的部位主要是肾间质组织，导致间质性肾炎，也可阻塞肾集合管。
（2）高尿酸尿症：肾小管管腔和尿液中尿酸浓度增高可对肾脏造成明显的损害，损害的程度甚至比血尿酸浓度增高造成的更为严重。
（3）并发症与并发症所致的肾损害：临床上所谓“痛风性肾病”多数非单纯的高尿酸血症所致，而系在此基础上合并肥胖、高血压病、高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病、脑血管疾病、肾结石和尿路感染等因素共同参与所致。这些合并的疾病或并发症会加重肾脏损害，使病情复杂化。例如痛风患者伴高血压者比对照组高2倍以上。
4.尿酸结石
尿酸在尿路结晶可引起结晶尿、结石和梗阻。在美国尿酸结石占整个肾脏结石的5%～10%，但是这一比例在全球不同地区各不一样，英国接近这一比例，德国和法国稍高于这一比例，以色列报道的最高，占结石的75%。尿酸结石多见于痛风患者，结石多在关节症状出现之前就已形成。随着血尿酸水平升高和尿尿酸排泄率的增加，尿酸结石形成的概率增大。
（二）痛风性肾病的临床表现
1.痛风的临床表现及检查
急性痛风性关节炎发病前没有任何先兆。轻度外伤、暴食、高嘌呤食物或过度饮酒、手术、疲劳、情绪紧张、内科急症（如感染、血管阻塞）均可诱发痛风急性发作。常在夜间发作的急性单关节或多关节疼痛通常是首发症状。疼痛进行性加重，呈剧痛。体征类似于急性感染，有肿胀、局部发热、红及明显触痛等。局部皮肤紧张、发热、发亮，外观呈暗红色或紫红色。大趾的跖趾关节累及最常见（足痛风），足弓、踝关节、膝关节、腕关节和肘关节等也是常见发病部位。全身表现包括发热、心悸、寒战、不适及白细胞增多等。开始几次发作通常只累及一个关节，一般只持续数日，但后来则可同时或相继侵犯多个关节，若未经治疗可持续数周。最后局部症状和体征消退，关节功能恢复。无症状间歇期长短差异很大，随着病情的进展愈来愈短。如果不进行预防，每年会发作数次，出现慢性关节症状，并发生永久性破坏性关节畸形。手足关节经常活动受限，在少数病例，骶髂、胸锁或颈椎等部位关节亦可受累。黏液囊壁与腱鞘内常见尿酸盐沉积。手、足可出现增大的痛风石并排出白垩样尿酸盐结晶碎块。环孢菌素引起的痛风多起病于中央大关节，如髋、骶髂关节，同样也可见于手。
痛风的影像学检查在痛风的诊断中有十分重要的作用。
（1）X线：有快捷、方便、良好的天然对比度及空间分辨率等优势。但发现特征性改变时往往已到晚期，与CT、MRI、超声等相比，其诊断的敏感性仅为30%左右。
（2）CT：克服了X线的组织重叠、敏感性低等缺点，有成像速度快、密度分辨率高等优点，为痛风的早期诊断提供依据。CT的高分辨率、强大的图像后处理功能、特别是三维重建技术能较完整地显示并测量痛风石的体积，观察其随时间的变化，评估临床治疗效果。但由于CT昂贵的检查费用及电离辐射，可能会限制其作为评估痛风疗效的常规检查方法。
（3） MRI：具有较高的软组织分辨率，可以任意方位成像，无电离辐射等优点，在骨关节及软组织成像中具有独特的优势，能早期发现病变。
（4）超声：在评估尿酸结晶导致的关节病中，高频超声（High Resolution Ultrasonography，HRUS）是一种有前景的工具。在痛风骨关节改变方面，高频超声（频率约13 MHz）的敏感性高于MRI，它能早期显示沉积在痛风患者关节内的单钠尿酸盐（MSU）晶体及软组织内的痛风石，无辐射、经济、方便、快捷，能动态监测痛风对治疗的反应，直接引导穿刺。缺点是对微小骨质破坏不敏感及复杂结构难以良好显示，而且目前尚没有在超声下诊断痛风的金标准。
2.痛风性肾病的临床表现及检查
急性尿酸性肾病的发生是由于大量尿酸沉积肾小管的结果，患者往往有引起急性高尿酸血症和（或）急性高尿酸尿症的病史，如肿瘤化疗后、急性横纹肌溶解、痛风或高尿酸血症患者使用大剂量排尿酸药物而又没有相应碱化尿液时，容易导致急性肾衰竭。
慢性尿酸性肾病的临床特征：约85%患者在30岁以后才开始发现肾脏病变。早期有轻度单侧或双侧腰痛。有20%～40%的患者早期可间歇出现少量蛋白尿，一般不超过++。随着病情进展可出现持续性蛋白尿，还可有镜下血尿。尿呈酸性、可有轻度水肿、中度良性高血压。几乎均有肾小管浓缩功能下降，肾小管浓缩功能受损早于肾小球功能受损。可有夜尿增多、多尿、尿比重降低、等张尿。其后肾小球滤过率下降，尿素氮升高。病情常缓慢发展，晚期因间质性肾炎或肾结石导致肾功能不全而威胁生命，需要肾替代治疗。痛风性肾病导致的慢性肾衰竭约占尿毒症病因的1%。(https://www.daowen.com)
单纯性尿酸性肾病，如果病因非常清楚，一般不需要肾脏活检。但如果考虑是伴随其他肾脏疾病出现的高尿酸血症，则需要进行肾活检以明确，肾脏病理改变如下：
（1）急性尿酸性肾病：由短时间内大量尿酸结晶堆积于肾脏集合管、肾盂和输尿管所导致。由于尿液中尿酸浓度骤然增高形成过饱和状态。显微镜下可见管腔内尿酸结晶的沉积，形成晶体或呈雪泥样沉积物。可阻塞肾小管，近端肾小管扩张，而肾小球结构是正常的。这种肾病通常是可逆的。这些沉积物导致梗阻及急性肾衰竭。间质纤维化及痛风石通常不会出现。如果得到恰当的治疗，肾功能可恢复正常。
（2）慢性尿酸性肾病：长期但不严重的高尿酸血症患者易出现肾脏的小管间质的慢性病变。有时也称痛风性肾病。其严重程度与血尿酸升高的持续时间和幅度有关。慢性高尿酸血症可导致尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积，尤其在肾髓质和乳头区。镜下可见尿酸和单钠尿酸盐在肾实质内沉积。间质尿酸结晶来源于集合管。这些结晶体形成核心，周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。这种标志性组织学改变称为痛风石。经典的痛风性肾病，痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。在有长期痛风病史的患者中，肾脏不仅表现为痛风石形成，而且还伴有纤维形成、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。
（3）肾结石：镜下可见尿酸结晶在肾乳头和集合管内沉积。
（三）痛风性肾病的治疗
1.痛风急性发作期的治疗
治疗的目的：通过抗感染治疗缓解急性炎症及疼痛，治疗的目标是使疼痛缓解或彻底消失。急性期的主要治疗药物有以下3种。
（1）非甾体类抗炎药（NSAID）：对已确诊的痛风急性发作有效。痛风发作急性期可短时间使用大量的NSAID，但须注意胃黏膜损害、肾损害以及药物间的相互作用。NSAID通常与食物一起服用，连续服2～5 d。NSAID可以引起许多并发症，包括胃肠道不适，高钾血症（出现于那些依赖前列腺素E2维持肾血流量的患者）和体液潴留。用NSAID有特别危险的患者包括老年患者、脱水者，尤其有肾脏疾病史的患者。
（2）糖皮质激素：不能使用NSAID或NSAID无效甚至发生多发性关节炎时，可以使用糖皮质激素。泼尼松35 mg，1次/d共5 d的疗效与萘普生500 mg，2次/d的疗效相当，而且并未表现较大的副作用，长效皮质激素也可以通过关节注射达到痛风的长期缓解。
（3）秋水仙碱：疗效一般很显著，症状通常于治疗后12 h开始缓解，36～48 h完全消失。秋水仙碱易导致恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应，严重腹泻可造成严重的电解质紊乱，尤其在老年人可导致严重后果，秋水仙碱也可以导致严重骨髓抑制甚至死亡。传统的秋水仙碱的用法及剂量是首次给予1.2 mg，然后每小时追加0.6 mg至6 h，累计总剂量4.8 mg，但最近的一项病，例对照研究发现，首次给予1.2 mg后，只在随后的1 h追加0.6 mg，累计总剂量只有1.8 mg的小剂量治疗方法疗效与大剂量方法相当，但消化道反应等不良反应却明显减少，甚至与安慰药相当，因此FDA已批准使用小剂量方法来控制痛风的急性发作。
2.慢性痛风的治疗
慢性痛风的治疗包括降尿酸治疗和抗炎两方面。
（1）降尿酸治疗的主要药物
别嘌醇：抑制尿酸生成。应用于对饮食控制等常规治疗无效、结石复发或痛风患者。别嘌醇也可以使已形成的结石体积减小，但有些人会出现严重的过敏反应，皮肤坏死溶解、表皮脱落性皮炎、多型红斑（Stevens-Johnson综合征）、白细胞增多等。有肾功能减退的患者的风险更大，尤其是没有调整用药量的时候。如果肾功能是正常的，别嘌醇的初始剂量应该为每天100 mg，逐渐加量至300～400 mg，最大剂量每天800 mg。如果有肾功能不全，应随时调整剂量。每天300 mg的剂量对于85%的患者都是有效的。
促进尿酸排泄的药物：①丙磺舒（Probenecid，羧苯磺胺）。②苯溴马隆（Benzbromarone）是迄今为止最强效的降尿酸药物。对于严重的肾脏疾病患者也可服用。通常患者都能适应，可用于长期性治疗高尿酸血症及痛风病。毒性作用轻微，对肝肾功能无明显影响。③磺吡酮（Sulfinpyrazone硫氧唑酮）。④Benziodarone，对于别嘌呤醇过敏者可使用，有临床观察发现其大剂量应用时，在肾移植患者中降尿酸效果优于别嘌醇。⑤氯沙坦，该药物除可降低血压外，还有促尿酸排泄的功能。其机制可能是与尿酸竞争转运，并可以保护肾功能。
尿酸酶类药物：静脉注射尿酸酶药物可以将尿酸分解为尿囊素。目前商品化的尿酸酶主要有两类，一类是天然的尿酸酶，如从黄曲霉菌提取纯化的Uricozyme，另一类则是用基因重组技术制备的尿酸酶，如Rasburicase。
其他：
促进肠道排泄尿酸药：如一些药用炭类的吸附剂，与别嘌醇合用效果好。血液透析对于因恶性肿瘤治疗而产生的急性高尿酸血症可以考虑使用。
（2）抗感染治疗的主要药物
秋水仙碱：每次口服0.6 mg，1～2次/d，持续使用最多可达6个月，能降低痛风急性发作的次数。
非甾体类抗炎药：典型的药物有萘普生，250 mg，2次/d，可持续给药8周至6个月，给药期间为防止消化道不良反应应加用质子泵抑制药等抑制胃酸分泌的药物。
3.痛风的一般治疗
除特殊疗法外，在急性发作期还需要注意休息，大量摄入液体，防止脱水和减少尿酸盐在肾脏内的沉积。患者宜进软食。为了控制疼痛，有时需要可待因30～60 mg。夹板固定炎症部位也有帮助。降低血清尿酸盐浓度的药物，必须待急性症状完全控制之后应用（一般为1～2周）。
饮食治疗方面应限制高嘌呤饮食，限制饮酒及高热量食物的摄入。
防治肥胖及代谢综合征。
4.痛风性肾病的治疗
（1）降尿酸治疗及一般治疗同痛风的治疗。
（2）透析治疗：对于因恶性肿瘤使用溶细胞药物治疗而产生的急性高尿酸血症或肾衰竭引起的高尿酸血症必要时可以考虑血液透析或腹膜透析治疗。
5.痛风治疗新进展
除了抗炎及降尿酸治疗外，通过对痛风发病机制的深入研究，人们已尝试用新的途径或药物来治疗痛风。例如，抑制IL-1β通路的药物，抑制这条通路的药物目前已经在观察的有3种：Anakinra，是IL-1β受体的拮抗药，最初是用来治疗类风湿关节炎的；Rilonacept或称IL-1诱骗药，是将两个分子的IL-1β受体用免疫球蛋白Fc段连接在一起的制剂；Canakinumab，是抗IL-1β的单克隆抗体，已用来治疗儿童周期性发热。其中后两种药物在治疗痛风方面的几项临床观察结果已经或将相继报道，Canakinumab与氟羟泼尼松龙骨骼肌内给药的对照研究，以及Canakinumab与秋水仙碱或NSAID治疗痛风的对照研究结果均显示Canakinumab有显著的治疗作用。Rilonacept与安慰药的一项对照研究也显示Rilonacept在控制痛风复发方面效果显著。关于这些新兴药物的疗效及安全性尚需进一步观察，但相信通过这些新的药物和治疗手段的不断出现，痛风的防治将会逐渐走向更加容易控制、更少药物的不良反应的未来。