几种特殊病因导致的慢性间质性肾炎
不同病因导致的慢性间质性肾炎具有各自特异的表现。本节仅就几种特殊因素导致的慢性间质性肾炎进行讨论。
（一）镇痛药肾病
最初，镇痛药肾病被认为仅限于“非那西汀肾病”，其后发现长期大量服用其他镇痛药，同样会出现类似情况，1996年国际肾脏基金会将镇痛药肾病定义为：因长期滥用复方镇痛药（至少包括两种解热镇痛药成分，通常含有可待因或咖啡因）数年而导致的肾脏疾病。
1.流行病学
流行病学研究显示，长期摄入大量镇痛药可以引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。自从不再使用非那西汀（phenacetin）作为镇痛药后，镇痛药肾病发生率明显下降，但各个地区、各个种族之间报道的镇痛药肾病发生率依然差异极大。我国目前尚缺乏对镇痛药肾病发病率的统计。
2.常用镇痛药种类及致病剂量
广义上的解热镇痛药包括酸类和非酸类两大类（表5-3），均具有解热、镇痛的作用。目前市场上常见的镇痛药多为复合制剂，通常含有阿司匹林或安替比林，部分混合有非那西汀、对乙酰氨基酚或水杨酸、咖啡因或可待因。
表5-3 常用解热镇痛要的种类及常用药物名称
续表
有研究认为服用这种复合型镇痛药，每天最少6粒，持续3年就可以发生镇痛药肾病。目前大部分报道认为1年或更长时间内镇痛药累积量＞1 000片为诊断镇痛药肾病的依据。一般认为，镇痛药摄入累积量达1.0 kg时，可发生轻微肾功能损伤，表现为浓缩稀释功能减退、GFR下降、酸化功能障碍等肾小管损伤的表现。非那西汀及阿司匹林的累计摄入量可分别达到2.0 kg和3.0 kg，肾功能显著减退。
3.发病机制及易感因素
镇痛药肾病的发病机制尚不完全清楚。目前认为可能与以下几个方面有关：
①肾毒性损伤：非那西汀在肝脏转化为对乙酰氨基酚（醋氨酚或扑热息痛），后者因其具有高度亲脂性，在经肾脏排泄过程中，易从尿液中扩散至髓质和肾乳头间隙，局部高度聚集，直接造成组织损伤。
②缺血性损伤：不同类型的解热镇痛药物都可抑制花生四烯酸-前列腺素类物质代谢途径中的不同类型环氧化酶，导致扩血管性前列腺素代谢产物产生减少，从而导致肾髓质缺血；此外咖啡因代谢为腺苷，引起肾内血管收缩，导致肾乳头缺血坏死。
③免疫性损伤：在镇痛药肾病的发病机制中，免疫机制可能不起主要作用，但某些解热镇痛药可通过免疫机制导致以细胞免疫为主的急性间质性肾炎，可能会最终转变为慢性间质性肾炎。
从其发病机制上可以看出，以下因素都是镇痛药肾病的易感因素：①高热、腹泻、脱水、心功能不全导致的有效血容量不足可以加重肾脏缺血。②合并使用同类药物或利尿药。③使用ACEI或ARB类药物。④高龄或不同程度的动脉硬化性肾脏病变。⑤已有肾功能减退等。
4.病理表现
（1）大体表现：双肾体积缩小，肾脏轮廓凹凸不平。肾皮质明显萎缩、瘢痕形成，与坏死的肾乳头组成凹陷部，代偿性肥大的肾组织形成大体外观上的隆起部。(https://www.daowen.com)
（2）光镜：①典型的慢性间质性肾炎的病理表现。②肾小球缺血性萎缩，肾小动脉内膜增厚，管腔狭窄。③肾髓质损伤是镇痛药肾病的典型病理改变，但因为常规肾活检深度有限，一般肾活检标本中不易见到。其特点是肾小管细胞内可见黄褐色脂褐素样色素，穿过萎缩皮质部的髓放线呈颗粒状肥大，髓质的间质细胞核异常、细胞减少、细胞外基质聚集。④肾乳头坏死，早期表现为肾小管周围微血管硬化及片状肾小管坏死，晚期易见灰黄色坏死灶，部分坏死部位萎缩并形成钙化灶。
（3）免疫荧光：常为阴性。肾小球基底膜和肾小管基底膜偶见IgG及补体呈颗粒样或线样沉积。
（4）电镜：病变肾小管和毛细血管基底膜增厚，可见大量新增薄层基底膜。
5.临床表现
（1）镇痛药肾病好发于女性，男女比例为1∶（1～7），中年女性更多见。
（2）与用药有关的肾外疾病病史对于了解用药史具有很好的提示意义。多数镇痛药肾病患者都有头痛、关节痛、腹痛等慢性疼痛史。
（3）隐袭起病，早期常无症状或仅有乏力、消瘦、食欲缺乏等肾外的非特异性症状。
（4）肾脏表现：①肾小管功能障碍，早期仅表现为尿浓缩功能异常的夜尿增多、尿渗透压降低等，随着疾病进展可以出现肾小管酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿等表现。②肾小管源性蛋白尿（通常＜1 g/24 h），以带正电荷的小分子量蛋白质为主。③无菌性白细胞尿，发生率可达50%～100%。④慢性肾衰竭表现；（60%～90%患者存在不同程度的贫血，多与肾功能损害程度不平行。⑤肾乳头坏死，发生率为25%～40%，表现为突发性肉眼血尿及肾绞痛，重症者可合并急性肾衰竭，因为坏死的肾乳头组织从尿路中排出，有时还会出现尿路梗阻表现。
（5）肾脏影像学检查：是镇痛药肾病的重要诊断方法。静脉肾盂造影是最早应用的检查手段，早期可以见到肾盂增宽、肾盏杯口变钝或呈杵状，晚期因肾乳头坏死而表现肾盂、肾盏充盈缺损，造影剂包围肾乳头形成环形影。因为静脉肾盂造影敏感性差且需要使用造影剂，目前多被无造影剂的CT扫描所替代，其特征是可见肾脏体积缩小、形状凹凸不平以及肾乳头钙化影。
6.诊断
凡临床表现慢性间质性肾炎、长期大量服用镇痛药的患者，都应考虑存在镇痛药肾病的可能。影像学检查发现肾脏皱缩、肾脏轮廓凹凸不平、肾乳头钙化对于镇痛药肾病的诊断具有重要意义。三者相结合，诊断的敏感性为85%，特异性为93%。如果存在突发血尿、肾绞痛或尿中发现脱落的坏死组织，提示伴有肾乳头坏死，有助于临床诊断。
7.治疗及预后
对于镇痛药肾病目前尚无良好的治疗方法，关键在于早期确诊、立即停药。尤其对患有慢性疼痛需要长期或反复使用镇痛药的易感人群加强监测，定期检查尿常规、肾小管功能和血清肌酐水平。
（二）钙调素抑制药钙调磷酸酶抑制药相关肾病
钙调磷酸酶抑制药作为一种免疫抑制药，经常被使用在器官移植的抗排异治疗和自身免疫性疾病的治疗中，在各种原发或继发性肾小球病的治疗中也占有一席之地，主要包括环孢素和他克莫司两种药物。
钙调磷酸酶抑制药可以通过使循环或肾脏局部的肾素-血管紧张素系统显著激活，起到强烈的缩血管作用，造成肾脏急性及慢性缺血性肾损害，甚至可诱发血管增生硬化性病变。此外，此类药物还可以通过刺激肾小管上皮细胞活化，并发生向肌成纤维细胞转分化，使肾脏局部组织产生促纤维化因子TGF-β增多，进而导致肾间质纤维化的发生。
临床表现以伴有血压升高的肾功能损害为特点，可以伴有高尿酸血症及高钾血症。
肾活检表现：①灶状或片状分布的肾小管萎缩和肾间质纤维化。②小动脉病变，包括小动脉壁的玻璃样变及增厚，内皮细胞肿胀、血管平滑肌层细胞损伤或坏死、管腔狭窄、闭塞。③条带状分布的肾小球缺血性改变。
对于钙调磷酸酶抑制药相关肾病的治疗，通常认为应重在预防，即在使用此类药物时，必须密切监测药物血尿浓度，应在尽量减少钙调磷酸酶抑制药剂量和血药浓度的情况下制定个体化治疗方案。有研究认为使用钙通道阻滞药或血管紧张素Ⅱ抑制药可以在一定程度上减轻钙调磷酸酶抑制药的肾脏毒性，但其长期预后尚缺乏资料证实。