七、治疗
DN目前无特殊治疗举措，研究发现若能早期干预，在仅出现肾单位血流动力学改变而尚无病理异常表现时，通过使用RAS系统阻断剂改善肾小球内高滤过状态、降低滤过压，可能可以逆转DN的发生，而当患者进入微量白蛋白尿期直至出现临床显性蛋白尿阶段，则应在控制血糖的基础上，将治疗重点致力于严格控制血压、降低蛋白尿、他汀类以及饮食处方调整，并积极防治各种加重肾脏疾病的诱因，以达到延缓DN进程和肾脏疾病进展的目的。一旦患者进入ESRD阶段，则应适时开始肾脏替代治疗，积极纠正各种尿毒症并发症，使患者的生活质量和长期生存得到改善。
1.严格控制血压、降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展、防治心血管并发症
DN患者严格控制高血压是降低蛋白尿、延缓慢性肾衰竭进展和防治心血管并发症的关键措施之一，其作用比控制血糖更加重要。多数DN患者都合并高血压，有报道在1型糖尿病患者中，起病10年、20年及40年后高血压的发生率逐步升高，从5%、33%上升至70%；而在微量白蛋白尿患者，15%～25%患者合并高血压；到了显性DN阶段，高血压的发生率已达75%～85%；但在2型糖尿病患者中，起病时就有39%～50%的患者合并高血压，且往往早于微量白蛋白尿的出现。因此，对于延缓糖尿病并发症的进展，早期发现并控制高血压与严格控制血糖同样重要，可以延缓肾脏疾病进展、减少心血管疾病发生，同时还可改善糖尿病视网膜病变。除了药物治疗，高血压的控制还包括非药物治疗，如减轻体重、低脂饮食、增加运动、限制钠盐、戒烟、戒酒等。根据NKF-K/DOQI、美国糖尿病等指南，血压靶目标应＜130/80 mmHg；若蛋白尿＞1 g/d，血压靶目标值可进一步降低（＜125/75 mmHg）。但降压原则宜平稳、持续。
关于降压药物的选择，2007年欧洲高血压指南中将慢性肾脏病患者视作极高危因素，一旦发现即应立即治疗，降压起始治疗推荐联合用药，可以选用肾素-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）或β受体阻滞剂等药物，力求使患者血压达标。ACEI和ARB可通过抑制RAS系统活性，除了能够降低全身血压以外，还可以扩张出球小动脉，降低肾小球滤过压，减少尿蛋白，对肾脏具有保护作用，可延缓肾脏疾病的进展，此外还具有防治心血管并发症的作用。新近研究发现，ACEI、ARB与PPAR-γ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂联合应用可改善DN患者的心血管预后，但对其不良反应及远期预后还需要进一步研究。而对于血压正常、尿白蛋白/肌酐比值在监测期间出现显著升高的患者，也应尽早使用ACEI和（或）ARB类药物治疗。DETAIL研究比较了ACEI与ARB在早期DN患者［82%患者存在微量白蛋白尿，18%患者为大量白蛋白尿，平均GFR为93 mL/（min·1.73 m2）］中的效果，结果发现两种药物均可显著延缓肾脏疾病进展、改善心血管事件及死亡。RENAAL研究将590例2型糖尿病伴有微量白蛋白尿患者随机分为ARB治疗组（150或300 mg/d）与安慰剂对照组，结果发现ARB治疗组终点事件（尿白蛋白排泄率＞200μg/min或较基础值增加30%）发生率显著低于安慰剂组，且这一现象是独立于降血压作用之外的，提示ARB在糖尿病患者可以降低蛋白尿、改善肾脏疾病进展和预后。
DN患者使用ACEI及ARB时应定期监测血肌酐及血钾变化，尤其初始使用时。而双侧肾动脉或移植肾动脉狭窄者应禁用。首次使用ACEI或ARB以及在使用过程中增加剂量时，每2～4周须监测肾功能，如发现短期内血肌酐迅速上升超过基线值的30%时须停药观察并排除缺血性肾病的存在，如超过基线值的50%时须立即停药。
2.控制血糖
高血糖是DN发生、发展的重要因素，因此应尽早控制血糖达标。近年多项大样本前瞻性随机对照研究证实，强化血糖控制可延迟1型和2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生，并延缓微量白蛋白尿向临床蛋白尿的进展。UKPDS在4 000例新诊断2型糖尿病患者中进行了研究，比较不同治疗方案（饮食控制、磺脲类、双胍类及胰岛素）对血糖控制及相关并发症的影响，在10年随访中发现，强化治疗组的血糖控制水平较高，而糖尿病相关终点事件的发生率较低，而微血管病变如DN的发生风险降低达25%。目前美国糖尿病协会（The American Diabetes Association，ADA）指南建议糖化血红蛋白（HbAlc）靶目标值应＜7%，但还需个体化调整，避免低血糖的发生。当患者肾功能减退时，对降糖药物的代谢及排泄减退，同时常因进食减少等原因，极易发生低血糖，此时应放宽血糖控制的靶目标，及时调整降糖药物剂量，并注意监测血糖。
降糖药的选择及血糖控制的目标要根据患者年龄、并发症等因素进行综合考虑。目前推荐在超重的2型糖尿病患者中初始治疗选用双胍类可能有益。
①磺脲类：第一代磺脲类完全或大部分通过肾脏排泄，因此在肾衰竭患者体内会聚积，导致低血糖反应，因此在肾衰竭患者应避免使用第一代磺脲类。而格列吡嗪、甲苯磺丁脲主要在肝脏代谢，尿中以代谢产物形式排除，在肾衰竭患者中可以使用。格列吡嗪起始剂量可给予2.5 mg/d，并按血糖逐渐调整最大至10 mg/d。格列本脲在GFR＞50 mL/min时可使用，但在肾功能严重受损时禁用。
②噻唑烷二酮类：可促进组织对胰岛素的敏感性，通过与PPAR-γ受体结合抑制肝糖原产生，从而达到降血糖效果。罗格列酮、吡咯列酮有着高蛋白亲和力，大多经肝脏代谢，因此在肾衰竭患者中也可使用，且不需要调整剂量。但最近有研究显示此类药物与心力衰竭、水肿的产生可能有关，因此在重度肾衰竭、体液负荷过多、心功能不全患者中应慎用。
③α糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖、米格列醇，通过延缓胃肠道内碳水化合物吸收、降低餐后血糖峰值而达到控制血糖的目的。此类药物主要通过肾脏排泄，肾衰竭时［GFR＜60 mL/（min·1.73m2）］应慎用或禁用。
④氯茴苯酸类：如那格列奈、瑞格列奈，为刺激胰岛素分泌的新型制剂。那格列奈主要通过肝脏代谢、肾脏排泄其代谢产物，因此在肾功能受损患者应慎用。瑞格列奈仅有10%代谢产物通过肾脏排泄，在肾衰竭患者可以使用且不需调整剂量。
⑤双胍类：二甲双胍主要以原形通过尿液排泄，在肾衰竭患者［血清肌酐＞1.5 mg/d的男性或＞1.4 mg/d的女性，GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］可能发生乳酸性酸中毒，应避免使用。
⑥胰岛素：由于肾衰竭患者对胰岛素的排泄和分解减弱，同时产生胰岛素抵抗，因此需要进行剂量调整。GFR＞50 mL/（min·1.73 m2）时不需调整剂量，GFR 10～50 mL/（min·1.73 m2）时应将胰岛素用量减少至原来的75%，GFR＜10 mL/（min·1.73 m2）时减半，但通过监测血糖个体化调整胰岛素剂量是必需的。在腹膜透析患者，由于目前使用的透析液多含葡萄糖，因此血糖的监测和调整更为重要，对于应选择皮下注射胰岛素或腹腔内注射胰岛素，目前认为各有利弊，腹腔内注射胰岛素可使其吸收更为连续、符合生理情况，但也存在增加感染概率，长期注射可能导致腹膜纤维化、肝脏脂肪变性等问题。(https://www.daowen.com)
3.他汀类
代谢综合征在糖尿病患者中常见，而高脂血症除了促进动脉粥样硬化以外，还可能导致肾小球硬化的发生、发展。因此，对已经采取降糖治疗和饮食控制后仍有高脂血症的患者应给予药物干预，使LDL-C达到＜1 000 g/L的靶目标。目前多项研究证实，他汀类药物有肾脏保护作用，可减少蛋白尿、改善氧化应激状态、延缓肾脏疾病进展、降低心血管并发症风险，与ACEI/ARB联合使用可能疗效更好。其他可选择的降脂药物还有胆酸螯合剂、普罗布考等。
4.低盐、低蛋白饮食联合酮酸或必需氨基酸
高蛋白质饮食可使肾小球血流量增加，加重其高灌注、高滤过、肾小囊内高压，有研究证实，每日饮食蛋白质摄入量0.6 g/kg，降低GFR下降速度、延缓肾脏疾病进展。之后进行的前瞻性、随机临床研究发现，低蛋白质饮食的DN患者，其ESRD的发病率及全因死亡率显著降低。因此，对于DN患者建议适当减少蛋白质摄入（每日0.8 g/kg），而已存在肾衰竭患者［GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］应进一步限制蛋白质，每日0.6 g/kg，并以高生物价的优质蛋白质为主，在血糖控制良好的情况下适当增加碳水化合物和（或）脂肪（ω3和不饱和脂肪酸）以保证足够热量，达到降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展、防治心血管并发症的目的。在给予低蛋白质饮食的同时可补充酮酸或必需氨基酸等，以改善营养状况。由于晚期DN患者多出现低蛋白血症，且因糖尿病神经病变导致胃轻瘫、腹泻或便秘等，故糖尿病患者进入ESRD阶段后常易发生营养不良，此时预后差，病死率高，故推荐一旦开始透析治疗，患者即应增加蛋白质摄入。对于2型糖尿病患者，限钠饮食［≤70 mmol/d（70 mEq/d）］可以进一步加强ARB的降蛋白尿效应，改善高血压及水肿。因此对于DN患者，推荐每日摄入钠量应≤100 mmol/d（100 mEq/d）。
5.防治DN急性加重的诱因
引起DN急性加重的危险因素主要有血糖、血压控制不佳；有效血容量不足；肾脏局部血供急剧减少（如肾动脉狭窄患者应用ACEI/ARB或NSAIDs等）；感染；尿路梗阻；其他器官功能衰竭（如严重心力衰竭、严重肝衰竭）；肾毒性药物（如氨基糖苷类、两性霉素B、NSAIDs类药物、造影剂）的使用；水、电解质、酸碱平衡紊乱等。其中，由于DN患者往往因外周明显水肿而常应用利尿剂治疗，极易导致有效循环血容量的不足，或因肾脏局部血供减少致残余肾单位低灌注、低滤过状态，是导致肾功能急剧恶化的主要原因之一。此时临床上应及时行诊断和鉴别诊断，防止过度利尿治疗或肾毒性药物的使用，及时纠正有效血容量不足，避免肾脏损伤的不可逆和进一步加重。
6.透析与移植
DN患者晚期各种并发症较多且出现较早，往往伴有营养不良，导致其死亡率增加，因此主张早期透析，建议GFR低于20～25 mL/（min·1.73 m2）时即可开始透析前准备，GFR降至15 mL/（min·1.73 m2）（或相对应的血肌酐水平）有明显尿毒症临床表现或过多体液负荷，经药物治疗不能缓解时，则应及时开始透析治疗。与普通人群相比，DN患者多年龄较大、血管条件差、心脑脏器并发症多，因此血液透析过程易出现血流动力学不稳定、心血管并发症发生率增高等，因此对于DN患者行血液透析治疗时应控制水盐摄入、控制超滤，适当延长透析时间，注意纠正贫血、高血压，必要时可考虑行血液透析滤过或改为腹膜透析。对于血管通路较难建立、血流动力学极易不稳定、有自理能力、视力允许的患者，应推荐腹膜透析，但其不足之处是易发生腹腔感染、血糖控制困难、肥胖和血脂升高等问题。
肾脏移植是ESRD的最佳治疗方法，移植后患者的生活质量明显提高，但约1/3患者DN复发。近来提出更为理想、更符合生理状态的是胰-肾联合移植。成功的胰-肾联合移植可以根治糖尿病和DN，同时其他的并发症也可以得到相应的改善。目前每年约1 000例患者进行胰-肾联合移植，其中1年存活率为94%，3年存活率为89%。
7.一般治疗和并发症的治疗
健康教育是糖尿病治疗的五大原则之一，对于DN的治疗也十分必要，包括监测和控制血糖、血压、营养、戒烟、运动和坚持服药。降低超重患者的体重指数（BMI）有助于稳定肾功能、显著降低蛋白尿。建议DN患者将BMI控制在18.5～24.9 kg/m2。医生可以给患者设定治疗目标，帮助解决实际问题，并逐步纠正不良生活方式。
由于DN患者往往合并多种微血管和大血管病变，如视网膜病变、外周血管病变、周围神经病变等，因此除了控制血糖外，还可适当使用活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、扩血管以及营养神经的药物治疗，必要时可行介入治疗。此外，DN患者进入慢性肾衰竭阶段后会出现与非DN患者同样的并发症如贫血，钙磷代谢紊乱，水、电解质、酸碱失衡，心血管系统疾病等，其治疗原则与慢性肾衰竭相同。
8.治疗进展
由于DN的发病机制涉及多种细胞因子及信号转导通路，目前许多研究旨在进行靶向治疗，如抑制NAPDH氧化酶、使用蛋白酶C抑制剂ruboxistaurin等。而关于抗凝、抗血小板聚集在DN中的治疗作用，如小剂量肝素、舒洛地特、己酮可可碱的相关临床研究也在进行中。