高尿酸血症的发病机制
（一）尿酸的产生及代谢
尿酸是一种弱的有机酸，分子量168 Da。尿酸是一种三氧化嘌呤，含嘧啶和咪唑环亚结构，是嘌呤环的2、6、8位被氧化后的产物。尿酸的微酸性来自第9位上氢离子（pKa，5.75）和第3位上氢离子（pKa，10.3）的电离。第1和第7位的氢离子不发生明显的电离。嘧啶环第3位上的氢不容易随细胞内外液pH变化而发生电离。电离的尿酸很容易形成尿酸盐，主要是-钠盐、二钠盐和钾盐。尿酸在pH 7.4时主要形成一钠盐，占98%，主要分布在血浆、细胞外液和滑膜液，只有4%～5%的尿酸是与血浆蛋白结合的。尿酸的溶解度很低，其分解产物尿囊素的溶解度是尿酸的5～10倍，然而人类缺乏能将尿酸分解为尿囊素的尿酸酶，因此尿酸就是嘌呤代谢的终产物。37℃时血浆中尿酸的饱和浓度是7.0 mg/dL。虽然血浆尿酸水平经常超过此值，但尿酸可以超饱和存在于血浆而不致析出，其确切的机制目前尚不清楚。血液系统的恶性肿瘤患者在接受细胞毒药物治疗时血尿酸-钠盐可达到40～90 mg/dL的超饱和浓度，这些患者的尿酸盐溶解度为什么能达这么大目前还不清楚，可能是由于形成了较稳定的尿酸盐溶液或血浆中促尿酸溶解的物质增加，或二者皆有。
尿酸是人体内嘌呤代谢的最终终产物。而嘌呤是两类生物大分子-脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的组成碱基。人体尿酸80%来源于细胞核，摄入的动物性或其他富含嘌呤的食物分解代谢所产生的占20%。嘌呤合成及降解虽然在各组织中都存在，但尿酸只在含有黄嘌呤氧化酶的肝和小肠组织中产生，肾脏也可能有一些。食物中的核酸一般以核蛋白的形式存在，核蛋白在胃内经胃酸及酶的作用分解成核酸和蛋白质。核酸进入小肠后，在肠道各种水解酶的作用下，经过多步水解，最后形成嘌呤碱和嘧啶碱，嘌呤碱和嘧啶碱除少部分被吸收外，大部分被进一步分解而排出体外。因此，机体嘌呤碱的主要来源还是靠自身合成，来自食物的仅占一小部分。血尿酸生成方面的调控主要靠嘌呤的合成及分解代谢完成。其中嘌呤核苷酸的合成有两条途径，即从头合成途径和补救合成途径。嘌呤核苷酸的从头合成过程主要在细胞质中完成，首先合成次黄嘌呤核苷酸（Inosine Monophosphate，IMP），然后通过不同途径合成单磷酸腺苷（AMP）和单磷酸鸟苷（GMP），进一步合成二磷酸腺苷（ADP）和二磷酸鸟苷（GDP）以及三磷腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）；与从头合成不同，补救合成过程较简单，是细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程。体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾脏中进行。嘌呤核苷酸可以在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸成为嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷磷酸化酶（Purine Nucleoside Phosphorylase，PNP）的催化下转变为嘌呤。嘌呤核苷及嘌呤又可经水解，脱氨及氧化作用生成尿酸。
每日尿酸的2/3从尿中排泄，剩余的1/3通过消化道由胆道、胃及小肠排出体外。进入消化道的尿酸被大肠埃希菌酶解破坏，因此这一过程叫尿酸的酶解。尿酸盐与蛋白在体内的结合率非常低（4%～5%），因此尿酸盐在肾小球几乎是完全自由滤过的。尿酸在肾脏排泄的经典模型是由4步组成的：①肾小球的滤过（100%）。②肾小管的重吸收（98%～100%）。③肾小管的再分泌（50%）。④分泌后的再次重吸收（40%）。最后有8%～12%由肾小球滤过的尿酸排出体外。负责尿酸重吸收的转运蛋白主要是位于肾小管刷状缘侧的人尿酸转运蛋白1 （URAT1）和在肝细胞基底侧膜、肾小管基底侧膜和刷状缘侧膜的葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）；而负责尿酸分泌的转运蛋白有多药耐药蛋白4（MRP4）及有机阴离子转运蛋白（OATs）的OAT1、OAT3及OAT4。
因此，肾脏疾病时引起高尿酸血症的机制主要有两方面：①GFR下降导致尿酸的滤过下降，见于各种原因引起GFR下降者。②肾小管功能异常导致对尿酸的重吸收增加和（或）分泌下降时。
（二）高尿酸血症的发生机制
1.尿酸生成过多
如前所述，尿酸的生成需要嘌呤的合成及分解代谢调控，而这一过程需要一系列酶的参与，每种酶的异常都会导致尿酸产生的异常。目前研究得比较清楚的由尿酸代谢相关酶异常导致的疾病有如下几种：
（1）莱-奈恩综合征：是一种X连锁的嘌呤代谢异常性疾病，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）活性几乎全部丧失。1964年首先发现。HGPRT缺陷使嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，导致次黄嘌呤和鸟嘌呤堆积，从而转变为最终代谢产物-尿酸。在婴儿及儿童时期就易发生高尿酸血症，发病早者出生后6～8个月就可出现明显症状。首发症状通常为高尿酸血症所致，很大一部分婴儿尿中有橙色颗粒排出，但这一症状经常被忽略以致出现自毁行为等比较明显的晚期症状时才被发现。(https://www.daowen.com)
（2）1-焦磷酸5-磷酸核糖（PRPP）合成酶活性过高：PRPP合成酶基因突变可导致该酶活性过高，出现高尿酸血症和高尿酸尿。PRPP合成酶由PRPS1和PRPS2两个基因编码组成，分别位于X染色体Xq22 - 24和Xp22.2-22.3。已经有报道PRPS1基因点突变导致PRPP合成酶变构而使其活性增加。患者可出现血尿、结晶尿、尿道结石、肾脏病及痛风性关节炎。家族性发病者可伴有感觉神经性耳聋。患者都有高尿酸血症和高尿酸尿，体液中由于尿酸过度堆积可以导致各种症状，有报道痛风性关节炎最早可在21岁就发病，也可以出现肾绞痛和尿路结石，家族性发病者临床症状出现早。
（3）糖原贮积病：Ⅰ型糖原贮积病（冯·吉尔克病，Von Gierke disease），患者由于葡萄糖-6 -磷酸酶缺陷（G-6-PD），在少年或成年后可出现高尿酸血症和典型的痛风表现。其机制主要是尿酸合成过度，但也有肾脏排泄减少的因素，因为该病患者肾小管乳酸、羟丁酸和乙酰乙酸的排泄增加从而竞争性地抑制了尿酸的排泄。此外，Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅶ型糖原贮积病也可以出现高尿酸血症，但一般不出现痛风。G-6-PD基因已被克隆，也已证明该基因突变导致的氨基酸置换（R83C和Q347X）可以引起Ⅰ型糖原贮积病。
关于嘌呤代谢过程异常目前已知的除前文提到的几种先天性疾病外，知之甚少，这也从某些特发性高尿酸血症甚至痛风的发病机制不明确，也无特异性治疗的事实得到验证。
2.尿酸排泄减少
高尿酸血症的发病还与尿酸的排泄有关。
尿酸的主要排泄器官是肾脏，在这一方面，除肾功能减退、GFR下降导致尿酸滤过减少外，最有可能的机制是肾小管负责尿酸重吸收及分泌的转运蛋白表达或功能异常导致的高尿酸血症，某些CKD患者GFR已明显下降但血尿酸水平却正常，而另一些CKD患者GFR并未明显下降但血尿酸水平却明显升高的事实提示，这些CKD患者的肾小管尿酸转运蛋白在其中发挥着重要作用。事实上绝大部分高尿酸血症的发病是与这些转运蛋白的异常有关的。关于这些转运蛋白表达或功能异常导致高尿酸血症的研究目前已知的有如下几种：
（1）URATI基因（SLC22A12）突变：导致尿酸排泄异常的情况分为两类，一类是导致URAT1失功能的突变，这种突变导致URAT1重吸收尿酸的功能部分或彻底丧失，从而导致低尿酸血症；而另一类则是突变导致URATI重吸收尿酸的功能增强，这类突变已报道的有内含子区SNP、启动子区突变以及外显子区突变，这类突变会导致高尿酸血症。至于慢性肾脏病时高尿酸血症的机制目前知之甚少，我们通过对部分IgA肾病患者的分析证实了肾功能正常的IgA肾病患者也有很大一部分伴有高尿酸血症，而且发现伴有高尿酸血症的这部分IgA肾病患者肾脏血管病变和肾小管间质病变明显重于血尿酸正常的患者，这与Myllymaki J等报道的一致。我们进一步用免疫组化方法发现伴有高尿酸血症的IgA肾病患者肾脏URATI表达明显高于血尿酸正常的IgA肾病患者。体外试验证明醛固酮可以刺激肾小管上皮细胞高表达URAT1，提示肾脏疾病时局部醛固酮增加可能是刺激URAT1表达增加从而导致高尿酸血症的重要机制之一。
（2）GLUT9基因（SLC2A9）突变：如前所述，GLUT9在肝脏的尿酸转运和肾脏的尿酸排泄过程中发挥着重要作用，GLUT9的系统性敲除可引起轻至中度高尿酸血症及严重高尿酸尿症，而肝脏特异性GLUT9敲除可引起严重高尿酸血症，说明GLUT9在肝脏的尿酸转运及肾脏的尿酸重吸收中发挥着重要作用。GLUT9以肾脏表达为主，GLUT9 SLC2A9的失功能突变可导致尿酸重吸收障碍而产生低尿酸血症，而GLUT9功能增强从而产生高尿酸血症甚至痛风的病例在白种人、中国人等多个人种已相继报道。
（3）ABCG2基因突变：ABCG2基因属于ATP结合盒家族成员，表达在近端肾小管的顶膜，负责依赖于ATP的许多化合物的出细胞转运，因此也负责尿酸的分泌。已知的ABCG2基因第5个外显子SNPrs2231142与高尿酸血症及痛风相关。