高尿酸血症与肾脏病
（一）高尿酸血症是肾脏病进展的危险因素
以往的研究多认为高尿酸血症只是某些肾脏病的伴随现象，并没有重视尿酸本身对肾脏的致病作用。然而，最近的几项研究均证明高尿酸血症是肾脏病进展的独立危险因素。最近对6 400名肾功能正常的患者调查发现，血尿酸＞8.0 mg/dL者2年内进展为肾衰竭的危险度分别是血尿酸＜5.0 mg/dL者的2.9倍（男性）和10.0倍（女性）。这种相对危险度的增加与年龄、体重指数、收缩压、总胆固醇、血清白蛋白水平、血糖、吸烟、喝酒、锻炼习惯、蛋白尿以及血尿等因素均无关。实际上，血尿酸水平的增加对肾功能不全进展的影响甚至大于蛋白尿。芬兰作者对223例IgA肾病患者的研究发现：伴有高尿酸血症的IgA肾病患者肾活检10年后的肾脏生存率明显低于血清尿酸水平正常的IgA肾病患者（68% vs 86%，P＜0.01）。有医院对648例IgA肾病患者的调查发现，发生高尿酸血症者为192例，占29.6%，而192例高尿酸血症患者中，肾内动脉病变的发生率为81.8%（157/192），明显高于血尿酸水平正常组32.5%（148/456）（P＜0.001）。当IgA肾病患者血尿酸水平升高至360μnol/L以上水平时，肾内动脉病变的发生率明显升高，且随着患者血尿酸水平的升高，IgA肾病患者动脉病变的发生率随之升高。反之，随着IgA肾病肾内动脉病变程度（积分）的增加，IgA肾病患者高尿酸血症的发生率明显增加。一项对49 000名男性铁路工人的调查也发现，血尿酸水平的增加是肾衰竭发生的独立危险因素。这些研究结果均提示高尿酸可以直接引起肾脏损害。
（二）尿酸引起肾脏损害的动物实验研究
为了调查尿酸水平在肾脏疾病中的作用，Kang D，等用尿酸酶抑制药oxonic acid制备了高尿酸血症大鼠模型。和以前的尿酸酶抑制药相比，用这种抑制药制备高尿酸大鼠模型时血尿酸水平的升高较温和，不会因为尿尿酸排泄大增而导致尿酸在肾内结晶沉积和导致梗阻性肾病。但是，小的肾脏损害仍会发生，这可能与肾素血管紧张素系统活化以及高血压有关。血管损伤部分是由于高尿酸刺激血管平滑肌细胞增生所致，也可以是RAS系统活化所致。另外，肾脏微穿刺研究发现，高尿酸血症大鼠存在肾小球内高压和肾血浆流量减少，二者都能导致肾脏损害。与以上研究一致，Nakagawa等发现，高尿酸血症大鼠在第7周就出现肾小球肥大，随后出现白蛋白尿并加重，到第6个月出现肾小球硬化和肾小管间质纤维化。重要的是慢性高尿酸血症引起的肾脏损害与肾内尿酸结晶沉积无关，是一种独立于尿酸结晶机制之外的一种新的机制介导的。
Kang D等进一步用两种肾脏疾病动物模型来验证高尿酸血症对肾脏的损害。一组只给环孢霉素造成环孢霉素肾病，而另一组同时给予尿酸酶抑制药oxonic acid使其产生高尿酸血症，结果发现后者的动脉透明变性、巨噬细胞浸润和肾小管间质损害都明显重于前者。两组肾内均未发现尿酸结晶。两组肾内均有肾素合成增加、一氧化氮合成酶-1和一氧化氮合成酶-3表达下降，但这种变化在血尿酸升高的环孢素肾病组比单纯环孢素肾病组更明显。这一结果说明血尿酸水平的增加可以加重大鼠环孢霉素肾病。其机制不是通过肾内尿酸结晶沉积，而是通过RAS系统活化和一氧化氮合成抑制所致。与Kang D等的研究一致，Kobelt等报道用别嘌呤醇可以降低环孢霉素肾病大鼠的血压，增加肾血流，Assis也报道别嘌呤醇能增加环孢霉素肾病大鼠的肾小球滤过率（菊粉清除试验）。肝移植后使用环孢霉素可导致血尿酸升高和肾脏损害，Neal等报道别嘌呤醇能显著改善这种由环孢霉素导致的高尿酸血症性肾脏损害。
尿酸在慢性肾衰竭模型一残余肾模型中也参与了对肾脏的损害。在这种残余肾大鼠模型中，伴有高尿酸血症者无论血压、蛋白尿还是血清肌酐均明显高于血尿酸正常者。而且前者比后者肾脏肥大和肾小球硬化更明显（24.2%±2.5% vs 17.5%±3.4%，P＜0.05）、间质纤维化也更明显（1.89%±0.45% vs.1.52% ±0.47%，P＜0.05）。伴有高尿酸血症的大鼠模型还出现肾小球前动脉平滑肌细胞增生导致血管壁增厚、血管壁环氧化酶-2（COX-2）合成增加。别嘌醇可以显著抑制血尿酸的升高，阻滞肾功能和肾脏病变的进展。苯碘达隆由于只能轻度降低血尿酸水平，只部分改善血压和肾功能，对血管改变的影响极小。
（三）尿酸引起和加重肾脏病进展的潜在机制
早期的动物实验已经有直接的证据证明尿酸可以导致肾病，但其作为致病因素导致肾脏病进展的机制不明。Kang D等的研究小组及其他研究小组的结果均提示尿酸致肾脏病的机制主要是导致肾小球前动脉病变、肾脏炎症以及使RAS和COX-2活化而产生高血压。Kang D等也进一步解释了这些血管病变和炎症是如何导致肾脏损害的。
1.刺激血管平滑肌细胞增殖
尿酸是血管平滑肌细胞的有丝分裂源。Kang D等和Rao等均报道，尿酸可以直接刺激血管平滑肌细胞增殖。最近发现与尿酸共同孵育后大鼠主动脉平滑肌细胞重新表达COX-2 mRNA。用COX-2抑制药或血栓素A2受体阻断药均能阻断尿酸的促血管平滑肌细胞增殖作用。COX-2在伴有高尿酸血症的残余肾大鼠肾前血管表达增加，而且其表达水平与尿酸水平及血管平滑肌增殖相关。这些发现提示，尿酸可以导致血管平滑肌细胞的增殖和肾脏病进展，这一作用的机制是通过COX-2活化从而使血栓素表达增加来实现的。有趣的是最近的研究证实血管紧张素Ⅱ也可以通过COX-2途径促使血管平滑肌细胞增殖。除了COX-2途径，尿酸还可能通过血管紧张素Ⅱ导致血管病变。RAS阻断药可以预防Oxonic Acid诱导的高尿酸大鼠的肾小球前血管病变，血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ阻断药可以部分抑制尿酸介导的血管平滑肌细胞增殖。因此，血管紧张素Ⅱ和COX -2都可能参与了尿酸介导的血管平滑肌增殖和炎症反应。
2.肾小球前血管病变(https://www.daowen.com)
尿酸可以使入球小动脉增厚，增加血管壁巨噬细胞的浸润，肾小球前血管病变导致肾小球及球后循环缺血从而引起肾脏损害。肾小管内流量的减少会刺激肾素分泌增加，也导致明显的高血压。动脉病变还会通过无效自身调节来提高肾小球内压，也会进一步加重肾脏损害。
3.促炎症和过氧化反应
尿酸也可以促使单核细胞促化蛋白-1（MCP-1）在血管平滑肌细胞的表达，这一作用可能是尿酸直接进入血管平滑肌细胞后使MAPKinase和NK-κB活化实现的。Kang D等最近观察到尿酸也可以促使体外培养的人血管细胞表达C反应蛋白。高尿酸还可以促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化从而促进脂质过氧化。
（四）高尿酸血症通过高血压加重肾脏损害
1.尿酸增加机体对盐的敏感性
给大鼠以低盐饮食的同时给予尿酸酶抑制药氧嗪酸后，可以制备高尿酸血症模型，这种模型大鼠即使血尿酸恢复正常，其肾脏损害仍持续存在，当再次给予高盐饮食后，模型大鼠比对照大鼠更容易发生高血压。
2.尿酸与血管内皮功能
血管内皮功能的稳定在抗高血压方面起着很重要的作用。研究证明，尿酸可以破坏NO的生成，导致血小板聚集，增加细胞因子及炎症因子的释放，从而与高血压的发生密切相关。用别嘌醇抑制尿酸的生成后可以使受损的NO生成得到恢复，从而减轻高血压、心力衰竭以及2型糖尿病的进展。
3.尿酸促进血管平滑肌细胞增殖
如前所述，尿酸通过COX-2、血栓素A2及血管紧张素系统、炎症等促进血管平滑肌细胞增殖，进而促进高血压。
高尿酸血症通过以上多种机制导致或加重高血压，从而导致肾脏损害或加重原有的肾脏损害。