病因和发病机制

因胰岛素代谢异常而导致长期高血糖是DN发生的最关键因素，由其所致的肾脏血流动力学改变以及糖代谢异常本身是致病的直接基础，而遗传、激素和细胞因子等均可能参与了DN的发生与发展。

高血糖是导致DN发生、发展最重要的原因。在高血糖情况下，肝脏、肌肉、脑等组织糖代谢障碍较为严重，而肾脏、神经、眼等脏器的糖代谢增强。高血糖可以通过3种途径造成对肾脏的损害：其一是形成蛋白糖基化终末产物（ACE），它可使肾小球基底膜成分交联、基底膜胶原纤维直径增大、胶原纤维间的裂隙增大，从而导致肾小球孔径屏障和电荷屏障异常，滤过膜通透性增高，产生蛋白尿；此外，AGE可使循环蛋白交联后沉积于系膜区，促进系膜细胞增殖与细胞外基质增生；ACE还可通过与细胞特异性受体结合，刺激其分泌大量细胞因子和炎症介质，促进细胞外基质合成、细胞氧化应激增加等。其二，高血糖可激活多元醇通路，形成过多的山梨醇和果糖，导致细胞内渗透压改变、细胞膜：Na+-K+ATP酶活性下降，最终引起血流动力学异常。其三，高血糖还可通过激活甘油二酯-蛋白激酶C途径，达到影响血管紧张素Ⅱ或其他激素的信号转导通路、改变某些基因的转录水平的效果，产生调控细胞外基质合成与分解、损伤肾脏的作用。

糖尿病患者普遍存在血流动力学异常，主要表现为肾小球入球小动脉扩张导致肾小球内滤过压升高，其原因可能有扩张入球小动脉的活性物质（如前列腺素、NO、心房利钠肽等）增多或活性增强、球-管反馈异常、近端肾小管钠盐重吸收过多导致肾小囊内压降低等。这种机制的存在可通过产生蛋白尿、毛细血管剪切力增加，尤其是局部肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统的过度兴奋、某些细胞因子进一步激活而引起肾脏损伤。研究显示肾脏局部RAS系统的激活，可通过产生血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），使局部和全身血流动力学发生改变，导致肾小球内反应性高滤过和囊内压增高状态，并通过刺激细胞因子如TGF-β等释放以及氧化应激等机制引起失代偿性肾单位肥大和硬化，从而参与了DN的发生、发展。近来研究发现。肾素原与肾素/肾素原受体在DN中的新机制。目前研究发现部分糖尿病患者体内的血浆肾素活性和浓度可低于常人，且AngⅡ和醛固酮水平也较低，但这些患者体内多存在极高的肾素原水平。肾素原可通过与其受体结合（prorenin receptor）导致肾素原分子的构象发生变化，活化丝裂原活化蛋白酶（mitogen-activated prorenin kinases，MAPK）旁路，动物实验证实抑制此旁路激活可以阻止DN的发生，提示其在DN的发生机制中可能具有重要作用。(https://www.daowen.com)

血脂代谢紊乱也可能参与了DN的发生机制，因为在DN动物模型中发现脂质沉积量与肾小球损害程度有关，且给予HMG-CoA还原酶抑制剂或低脂饮食可以延缓甚至逆转DN的发生及进展。脂代谢异常可能通过肾小球脂质沉积而引起单核巨噬细胞形成泡沫细胞、肾小球内血液流变学改变以及脂质代谢过程中某些因素直接促进细胞因子释放等促进DN的发生。

遗传因素的作用也已通过糖尿病的家族聚集性以及基因易感性得到了证实。目前认为DN可能是一个多基因疾病，如ACE基因多态性，该基因的缺失或位点插入并不会直接导致DN，但可预示糖尿病患者肾脏受累出现的速度；但也有研究发现ACE多态性和Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因多态性可能影响了DN的发生、发展。还有报道认为内皮氧化亚氮合酶（eNOS）基因、脂蛋白E基因以及某些调控细胞外基质合成的转化生长因子，如TGF-β、基质金属蛋白酶等均可能参与了DN的发病机制。而近来的遗传学研究发现Na+-Li+反向运输系统和Na+-H+转移蛋白可作为DN的表型标记，而与Ⅰ型DN发病相关的表型标记有HLA和胰岛素基因等。

一些细胞因子、激素和细胞内信号转导通路可能在DN的发生及疾病进展中具有重要作用，包括肾素-血管紧张素、内皮素、前列腺素及激肽、氧化亚氮（NO）、心房利钠肽、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）等。