营养过剩及肥胖对机体的影响
持续能量摄入过量引起三酰甘油积蓄，进而导致脂肪细胞肥大。机体对三酰甘油的储存需求超过了机体脂肪组织的储存能力，结果三酰甘油和其他脂类代谢物溢出到非脂组织，如肌肉、肝脏、胰腺，这种现象称为“脂肪异位储存”。在肌肉和肝脏中，脂肪异位储存可通过干扰胰岛素信号通路引起胰岛素抵抗。在胰腺中，脂肪异位储存通过增加胰岛B细胞凋亡来损害胰岛素分泌。此外，慢性营养过剩还会导致机体代谢、内分泌及各器官功能改变，引发各种慢性并发症甚至缩短寿命。
（一）营养过剩对机体糖、脂代谢影响
进食过多的热量促进三酰甘油的合成和分解代谢，肥胖症的脂代谢表现得更加活跃，相对糖代谢受到抑制，这种代谢改变参与胰岛素抵抗的形成。肥胖症脂代谢活跃的同时多伴有代谢的紊乱，会出现高三酰甘油血症、高胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等。糖代谢紊乱表现为糖耐量的异常甚至出现临床糖尿病。体重超过正常范围20%者，糖尿病的发生率增加1倍以上。当BMI＞35 kg/m2时，死亡率比正常体重者几乎增至8倍。中心型肥胖显著增加代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、2型糖尿病（T2DM）、脂代谢紊乱以及心脑血管疾病等慢性疾病的危险度。
（二）营养过剩对内分泌的影响
慢性营养过剩通过代谢、激素、体液以及生活方式等诸多因素影响机体内分泌功能。
1.对胰岛素功能的影响
研究发现，内脏脂肪组织在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发生中扮演了重要角色。中心性肥胖（腹型肥胖）患者存在基础和餐后高胰岛素血症，通过负反馈机制下调胰岛素受体基因，抑制胰岛素信号的转导。腹型肥胖患者的肥大内脏脂肪细胞对胰岛素的抗脂肪分解和合成作用不敏感，引发游离脂肪酸增多。大量的游离脂肪酸进入肝脏和外周组织，导致肝脏糖利用和糖原异生障碍，导致血糖升高。高游离脂肪酸与高糖作用相似，均可抑制B细胞胰岛素的分泌，同时抑制胰岛素刺激肌细胞的葡萄糖转运、氧化磷酸化和糖原合成。
肥胖者血循环中TNF-α、IL-6、IL-18水平显著增高，研究发现，这些细胞因子可间接或直接作用于B细胞，对B细胞产生细胞毒副作用，诱导B细胞凋亡。TNF-α加强胰岛素抵抗的机制包括：加速脂肪分解，导致FFA水平升高；肥胖者的脂肪细胞产生的TNF-α可抑制肌肉组织胰岛素受体而降低胰岛素的作用；TNF-α抑制葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）表达而抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运。过氧化物酶体激活型增殖体（PPARγ2）：PPARγ2参与调节脂肪组织分化和能量储存，严重肥胖者PPARγ2活性降低，参与胰岛素抵抗形成。腹型肥胖患者，胰腺组织呈现不同程度的脂肪堆积，不同程度地阻塞胰腺的组织通道，内脏肥胖又引起腰部运动减少，影响胰腺的微循环和淋巴回流，新分泌的胰岛素被迫进入肝门静脉血流，经肝脏时被大量破坏和灭活。因此，高胰岛素血症的IR现象，除了胰岛素靶细胞受体不敏感外，体内还可能存在大量灭活的胰岛素。这也能解释为什么各型糖尿病患者均对外源性胰岛素绝对有效。肥胖患者中有糖尿病遗传易感性的个体，早期出现IR时，胰岛B细胞代偿性分泌增多，引发高胰岛素血症；当B细胞分泌胰岛素不能完全代偿IR时，出现餐后血糖水平升高，进入糖耐量异常期；当IR进一步加重时，高葡萄糖的毒性作用可抑制B细胞分泌胰岛素，而B细胞因长期过度代偿也发生了功能衰竭，糖代谢进一步恶化，发展为2型糖尿病。
2.对下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响
研究发现，肥胖患者血清甲状腺素（T3、T4）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺素（TSH）显著升高。其发生机制是脂肪酸抑制了细胞摄取甲状腺激素和/或抑制甲状腺激素与垂体甲状腺激素受体结合，导致甲状腺激素抵抗。外周血T3受体减少，T3、T4对TSH负反馈减少，引起TSH和外周血甲状腺激素水平增高。在非糖尿病成人的研究中发现，随着血清TSH水平和IR的增加，血脂异常发生率相应增加。在糖尿病人群的研究中也发现，血清TSH水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈负相关，与其他血脂水平呈正相关。在胰岛素敏感指数低的患者中，TSH与血脂的上述关系更为密切。研究表明，IR可影响甲状腺功能和血清胆固醇的关系。
3.对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响
在肥胖发病原因中已经阐述，HPA轴的最终产物——皮质醇可以拮抗胰岛素、生长激素和性激素作用，促进腹部脂肪的堆积。如库欣综合征患者分泌皮质醇增多，导致中心性肥胖。反之，肥胖患者也可引起皮质醇分泌和HPA轴功能的异常。目前的研究结果显示，肥胖者皮质醇的分泌呈现两种模式：①正常HPA轴调节，受应激反应较少者表现清晨皮质醇水平高，之后迅速下降，夜间达最低值，对生理刺激及地塞米松抑制的反应正常。受应激反应相对较多者，清晨皮质醇水平低于前者，下降缓慢，对生理刺激反应增强，导致全天皮质醇的分泌增加。这种调节模式与正常的BMI、腰臀比、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血压等相关。②病态HPA轴调节，表现出皮质醇水平清晨低及白天变异率低，对生理刺激及地塞米松抑制的反应迟钝。这种模式与冠状动脉粥第五章营养不良和营养过剩样硬化性心脏病、2型糖尿病的其他危险因子有显著的相关性。一般认为，内脏脂肪组织中糖皮质激素受体（GR）比其他部位脂肪组织密度高，皮质醇-受体复合物通过与脂蛋白脂酶基因结合激活其活性，促进三酰甘油储存在脂肪细胞内。
研究显示，腹型肥胖者GR功能可能有缺陷，HPA轴功能的异常会加重过量皮质醇给机体带来的不利影响。腹型肥胖者脂肪组织内瘦素mRNA的表达增加，外周血循环中瘦素水平增高，提示有瘦素受体的缺陷，这些人具有特殊人体测量和代谢指标，如胰岛素样生长因子-1水平降低，而胰岛素、血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇升高，HDL-C降低，血压升高，心率增快。腹型肥胖是心脑血管疾病和2型糖尿病的危险因素。
4.对下丘脑-垂体-性腺（HPG）
轴的影响与肥胖发生密切相关的摄食行为、能量平衡与性腺轴共同接受许多相同的神经内分泌因子调控。脂肪细胞分泌的细胞因子可通过HPG轴影响性腺功能。在下丘脑来源的分泌GnRH的GTI-7细胞株中发现有脂联素受体表达，脂联素可增加GTI-7细胞分泌GnRH，推测脂联素可作用于下丘脑的GnRH细胞，增加GnRH释放频率，使产生促性腺激素的垂体细胞在长时间高频GnRH刺激下产生耐受抑制，与GnRHa作用类似。研究发现，成年肥胖男性血清睾酮（T）水平降低，雌二醇（E2）水平升高，T/E2值降低，睾酮与BMI呈负相关。男性肥胖者乳房发育的发生率及发育程度均高于正常体质量者，与其体内较高的E2水平相关。肥胖女童性发育多数提前，月经初潮年龄较正常体质量者提前。排除多囊卵巢综合征后的重度肥胖少年女性多数月经也滞后或不规则，表现持续高E2水平，T增高，使黄体生成素和尿促卵泡素分泌受抑，成年后导致不孕。
综上所述，肥胖可引起诸多内分泌改变，其机制还有待进一步明确。长期的内分泌紊乱反过来可加重肥胖的发生，是发生MS、2型糖尿病和心脑血管疾病的危险因素。
（三）营养过剩对心血管系统的影响
人体重越大心脏的负荷就越大，肥胖症患者并发冠心病、高血压的概率明显高于非肥胖者，其发病率一般5～10倍于非肥胖者，尤其腰臀比值高的中心型肥胖患者。当脂肪沉淀于心肌中或心膜下时会形成脂肪心而使心功能紊乱。肥胖可致心脏肥大，后壁和室间隔增厚，心脏肥厚同时伴血容量、细胞内和细胞间液增加，心室舒张末压、肺动脉压和肺毛细血管楔压均增高，部分肥胖者存在左室功能受损和肥胖性心肌病变。肥胖患者猝死发生率明显升高，可能与心肌的肥厚、心脏传导系统的脂肪浸润造成的心律失常及心脏缺血的发生有关。高血压在肥胖患者中非常常见，也是加重心、肾病变的主要危险因素，体重减轻后血压会有所恢复。肥胖者血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇常升高，高密度脂蛋白胆固醇降低，过多的脂肪堆积于动脉壁上会使血管腔变小，易导致动脉粥样硬化，影响血流甚至造成血管破裂，进而导致冠心病者有心绞痛发作，甚至脑卒中或心脏病突发。
（四）营养过剩对呼吸功能的影响
肥胖患者肺活量降低且肺的顺应性下降，可导致多种肺功能异常，如肥胖性低换气综合征，临床以嗜睡、肥胖、肺泡性低换气症为特征，常伴有阻塞性睡眠呼吸困难。严重者可致肺心综合征（Pickwickian's syndrome），由于腹腔和胸壁脂肪组织堆积增厚，膈肌升高而降低肺活量，肺通气不良，引起活动后呼吸困难，严重者可导致低氧、发绀、高碳酸血症，甚至出现肺动脉高压导致心力衰竭，此种心衰往往对强心剂、利尿剂反应差。此外，重度肥胖者，尚可引起睡眠窒息，偶见猝死的报道。
（五）营养过剩对机体免疫功能的影响
长期能量过剩诱发的肥大脂肪细胞容易发生凋亡，这导致肥胖患者免疫活性细胞如巨噬细胞对脂肪细胞的浸润更多，随后免疫活性细胞制造的促炎症反应细胞因子进一步吸引和活化脂肪组织中免疫活性细胞。这些促炎症反应细胞因子也被释放进入全身循环系统，导致机体处于亚炎症状态。
（六）营养过剩对肌肉骨骼的影响
最常见的是骨关节炎，由于长期负重造成，使关节软骨面结构发生改变，膝关节的病变最多见。肥胖者嘌呤代谢异常，血浆尿酸增加，使痛风的发病率明显高于正常人。肥胖婴儿容易发生扁平足、髓关节内翻畸形以及“O”形或“H”形腿等畸形。