三、脂肪乳剂制剂

三、脂肪乳剂制剂

脂肪乳剂是肠外营养中较理想的一种提供能量、生物合成碳原子及必需脂肪酸的静脉制剂,它具有能量密度高、等渗、不从尿排泄、富含必需脂肪酸、对静脉壁无刺激、可经外周静脉输入、无须胰岛素、无高渗性利尿等优点,脂肪乳剂与葡萄糖合用还可起到省氮效应。

肠外营养时输注脂肪乳剂的主要作用是提供能量和避免必需脂肪酸缺乏,一般情况下脂肪乳剂所占25%~40%总热量,严重应激状态下,脂肪乳剂所占的热量比例可适当增加,以减少葡萄糖的负荷。在肺功能不全患者,脂肪乳剂所占热量甚至可高达60%。目前,肠外营养中脂肪乳剂推荐的使用剂量为0.7~1.3 g TG/(kg·d),在能量需求量增高的严重分解代谢状态下,其摄入量可增至1.5 g TG/(kg·d),脂肪乳剂的输注速率为1.2~1.7 mg/(kg·min)。存在高脂血症(血三酰甘油>4.6 mmol/L)患者,脂肪乳剂摄入量应减少,当血三酰甘油>11.4 mmol/L时应停止脂肪乳剂的摄入。

目前,临床上常用的脂肪乳剂有许多种类,从提供能量的角度,各种脂肪乳剂的作用相似。但是,脂质并非免疫中性物质,不同脂肪乳剂其代谢产物有所不同,对机体的影响也不同,临床上应根据患者的病理生理及代谢改变及具体情况选择合适的脂肪乳剂,以期达到理想的预后。

1.长链脂肪乳剂

长链脂肪乳剂含12~18个碳原子的长链三酰甘油(LCT),主要由大豆油、红花油制成,以磷脂酰胆碱为乳化剂,含少量甘油以调节渗透压。长链脂肪乳剂在临床上已经安全使用了50余年,全球数亿人次的应用经验证实其是一个安全、有效的脂肪乳剂,目前仍是临床上普遍使用的脂肪乳剂。它不仅为机体提供了能量,也提供了大量生物膜和生物活性物质代谢所必需的不饱和脂肪酸,可以预防或纠正必需脂肪酸缺乏症。但是,近年来的研究发现,长链脂肪乳剂中的亚油酸含量过高,抗氧化剂含量较低,代谢过程中会产生一些促炎因子,在创伤、感染等高代谢状态时,会抑制淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞的增殖和活性,增加TNF-α和IL-1β等前炎性细胞因子的生成,机体免疫功能受损,增加脂质过氧化产生,造成氧化应激损害,导致危重患者感染和发生败血症的概率增加。因此,近年来许多国际营养学会、机构的指南及专家共识指出,在严重创伤、感染等应激期,避免应用纯大豆油来源的长链脂肪乳剂。

2.中/长链脂肪乳剂

中链三酰甘油(MCT)含6~8个碳原子,主要成分是辛酸、癸酸,存在于可可油、椰子油及其他果仁油中。MCT分子量较LCT小,水溶性较LCT高100倍左右,水解速率快而完全。在血液循环中,中链脂肪酸比长链脂肪酸更少与白蛋白结合,不易被酯化,MCT的血浆半衰期仅为LCT的一半。当肠外给予MCT时,MCT不在脂肪组织中储存,也较少发生肝脏脂肪浸润。中链脂肪酸穿过线粒体膜时较少依赖卡尼汀一酰基卡尼汀转移酶系统。中链脂肪酸在所有组织中较长链脂肪酸氧化更快、更完全、更彻底。此外,MCT的生酮作用要高于LCT。由于MCT不含必需脂肪酸,同时,纯MCT输注时有一定神经毒性作用。因此,目前临床上应用的中/长链脂肪乳剂是以两种形式存在,一种是将MCT与LCT按1∶1的重量比物理混合而成;另一种是将MCT与LCT在高温和催化剂的作用下水解后再酯化,在同一甘油分子的3个碳链上随机结合不同的中链脂肪酸和长链脂肪酸,形成结构型三酰甘油。以往的研究发现,物理混合或结构型的中/长链脂肪乳剂比较长链脂肪乳剂具有氧化更快、更完全,能较快彻底地从血中被清除,极少再酯化为脂肪储存起来的优点,因而是更理想的能源物质。临床实践证实,与长链脂肪乳剂相比,中/长链脂肪乳剂氧化利用率高,易于被清除,更有利于改善氮平,舒,对肝脏及免疫系统的影响小,因而在临床上应用日趋广泛,大有取代传统长链脂肪乳剂之势。

结构脂肪乳剂是另一种新型的中/长链脂肪乳剂,由于其结构上的特点,具有一定的代谢优势。相比较物理混合的中/长链脂肪乳剂,其水解、氧化供能较平稳、均匀,输注后血三酰甘油及游离中链脂肪浓度的增高较少,因而机体的耐受性更好。此外,许多临床研究发现,结构脂肪乳剂较物理混合中/长链脂肪乳剂具有更好的节氮效果,对肝脏及免疫系统的影响更小,临床上应用日趋广泛。

3.含橄榄油的脂肪乳剂

橄榄油主要成分是油酸(C18∶1ω-9),属于ω-9单不饱和脂肪酸。临床上所用的含橄榄油的脂肪乳剂由20%大豆油和80%富含单不饱和脂肪酸的橄榄油组成。同时富含大量具有生物活性的α-生育酚,可减少脂质过氧化的发生。该制剂从生化角度讲,它降低了多不饱和脂肪酸的含量,减少了免疫抑制和脂质过氧化风险。从代谢角度讲,可提供足量的必需脂肪酸,在氧化供能和节氮作用等方面与其他脂肪乳剂基本相同。临床实践证实,含橄榄油的脂肪乳剂具有良好的安全性和耐受性,可选择性调节免疫应答,维护机体免疫功能,减少炎性反应的发生,在降低氧化应激损害、减少肝功能异常方面显示了更高的优越性,是临床上值得推崇的新型脂肪乳剂。目前的大量证据表明,含橄榄油的脂肪乳剂在严重创伤应激状态患者、需要长期家庭肠外营养患者、肝脏功能不全患者、新生儿和早产儿等领域有着较好的应用优势。

4.含鱼油的脂肪乳剂

近年来,富含ω-3PUFAs的鱼油脂肪乳剂是近年来关注与研究较多的脂肪乳剂,它通过改变细胞膜磷脂构成,增加膜流动性,影响细胞膜上受体的空间构象和离子通道,进而影响细胞功能分子的合成,抑制信号转导。此外,ω-3 PUFAs调节类花生酸、细胞因子的合成,调控基因表达、信号分子和转录因子,改变脂筏的脂肪酸组成及结构,影响各种炎症介质、细胞因子的合成及白细胞的活性,从而减少炎性介质的产生与释放,促进巨噬细胞的吞噬功能,具有抗炎、改善机体免疫机能的作用。近年来的研究表明,肠外途径补充ω-3PUFAs在调控手术创伤、感染、危重患者的免疫和炎性反应,降低感染并发症、减少术后机械通气时间、缩短ICU时间及总住院时间、降低病死率等方面具有较好的效果。

最新上市的脂肪乳剂(SMOF)是将大豆油、中链三酰甘油、橄榄油及鱼油按一定比例物理混合而成,减少了ω-6脂肪酸的含量,增加了ω-3脂肪酸的含量,并提供了大量单不饱和脂肪酸和生育酚,被认为可以最佳地调节机体的免疫功能,起到良好的临床效果。

目前临床上脂肪乳剂的有10%、20%及30%浓度,10%的脂肪乳剂供能为1.1 kcal/mL,20%的脂肪乳剂供能为2.0 kcal/mL,30%的脂肪乳剂供能为3.0 kcal/mL,通常情况下,脂肪乳剂推荐用于配制全合一营养液中,不推荐单独输注。