二、氨基酸制剂

二、氨基酸制剂

蛋白质是构成生物体的重要组成成分,在生命活动中起着极其重要的作用,是生命和生长发育必不可少的物质。氨基酸是肠外营养时的氮源物质,输注氨基酸液的目的不仅是提供机体合成蛋白质所需的底物,而且还是合成一些重要的生物和生理化合物的前体。一个正常体重的健康成人,对于蛋白质(氨基酸)的需求量为0.80 g/(kg·d)。因此,肠外营养时始终需要有氨基酸溶液。

用于合成蛋白质的氨基酸有20种,人体不能合成其中8种氨基酸:缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。这些氨基酸只能从食物蛋白质或外界中获取,因而称为营养必需氨基酸(nutritionally essential amino acid)。其余的12种氨基酸均可以在人体内合成,称为营养非必需氨基酸(nutritionally nonessential amino acid)。其中,组氨酸和精氨酸虽能在人体内合成,但合成量不多,需要从外界中补充,这两种氨基酸被视为营养半必需氨基酸(nutritionally semi essential amino acid),也有人将其归为营养必需氨基酸。营养必需氨基酸实际上都是结构较为复杂的氨基酸,合成这些氨基酸所需酶的数量比合成营养非必需氨基酸的多。

由于各种蛋白质都有特定的氨基酸组成,因此输入的复合氨基酸液中氨基酸的配比应该合理,缺少某种(些)氨基酸或其含量不足,则氨基酸的利用率和蛋白质的合成受到限制,从而影响肠外营养的疗效。商用复方氨基酸制剂中氨基酸的配比模式常以人乳、全蛋、Rose、FAO、FAO/WHO及血浆游离氨基酸等模式为依据,但各种氨基酸的配比模式的优劣却很难评判。

目前市场上有不同浓度、不同配方的氨基酸溶液,成人常规使用的氨基酸溶液中含13~20种氨基酸,包括所有必需氨基酸。氨基酸的浓度也有3%、5%、7%、8.5%、10%,甚至更高浓度等多种。临床上在选择氨基酸制剂时最好应用含氨基酸种类较齐全的溶液,高浓度的氨基酸产品适用于需要氮量较高但又需要限制液体摄入量的患者。

目前临床上常用的氨基酸制剂是平衡型氨基酸溶液,各国营养学会推荐肠外营养时应选择平衡型氨基酸制剂。但近年来也有适用于婴幼儿、肝病、肾病、烧伤、创伤及肿瘤等各种疾病的氨基酸输液问世,供特殊情况下使用,但其疗效是否优于标准的平衡型氨基酸尚缺乏足够的循证医学证据。实际上,复方氨基酸液的研制还在不断发展,最佳的氨基酸组成还未确定,现有的各种配方都还不是最完善的。此外,一些氨基酸溶液含有电解质,在计算电解质的摄入时需将其计算进去。

器官功能正常的成人正常代谢状态下蛋白质(氨基酸)摄入量的推荐为0.8 g/(kg·d),创伤、感染等应激状态下需要量可增至1.2~1.5 g/(kg·d),严重分解代谢状态下肝、肾功能正常的危重患者可高达2.0~2.5 g/(kg·d),对于接受血液透析的肾功能不全患者,同样可耐受较高的氨基酸摄入。无应激的营养不良患者,推荐的氨基酸摄入量应>1.5 g/(kg·d)。在输注氨基酸时应同时提供足量非蛋白热量,以保证氨基酸能被有效地利用。正常代谢情况下肠外营养时推荐的氮:热量比为1∶170~1∶130 g N/kcal,或1∶27~1∶21 g AA/kcal。

近年来,随着临床营养学研究的深入和认识的提高,有些氨基酸的特殊药理作用受到重视,出现了单个氨基酸制剂,用于肠外营养中。

谷氨酰胺(Gln)是近年来研究最多的特殊氨基酸,谷氨酰胺是机体中含量最丰富的非必需氨基酸,占总游离氨基酸的50%~60%,是合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其他生物分子的前体物质,在肝、肾、小肠和骨骼肌代谢中起重要调节作用,是机体内各器官之间转运氨基酸和氮的主要载体,也是所有快速增殖细胞如小肠黏膜细胞、淋巴细胞等生长、修复特需的能源物质,对维护肠道黏膜结构和功能的完整性起着十分重要的作用。在创伤、烧伤、败血症等应激状态下,机体分解代谢增强,骨骼肌中的谷氨酰胺储备被迅速耗竭,此时谷氨酰胺则成为一种条件必需氨基酸。此外,谷氨酰胺在体内动员可以为肝脏糖异生提供前体物质,为肠黏膜细胞、淋巴细胞和中性粒细胞核苷酸合成提供底物。作为鸟氨酸的天体,谷氨酰胺还能通过多胺合成刺激这些细胞的增殖。谷氨酰胺还能对组织修复和氧化应激防御屏障产生积极作用,其作用是通过将谷氨酸分别转化为脯氨酸和谷胱甘肽。大量临床研究证实,补充外源性谷氨酰胺可通过增加血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度,促进蛋白质合成,维持肠道屏障功能,改善机体创伤、感染应激时的免疫抑制状态,减轻氧化应激损害,调控细胞因子、炎性介质的产生和释放,减少感染性并发症、缩短住院时间,降低死亡率,从而改善患者的临床结局。

由于谷氨酰胺在水溶液中很不稳定,易分解出氨和焦谷氨酸,而后者有神经毒性作用,故一般的氨基酸制剂中均不含谷氨酰胺。现已发现谷氨酰胺二肽在水溶液中很稳定,常用的是丙氨酰-谷酰胺和甘氨酸-谷氨酰胺。输入体内后即迅速分解出谷氨酰胺。目前国内有两种谷氨酰胺制剂:①力肽(Dipeptiven)每瓶100 mL,内含N(2)-L-丙胺酰-L-谷氨酰胺20 g。谷氨酰胺不能直接静脉输注,用前需先与氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合,两者的容量比应≤15。②Glamin是一种复方氨基酸制剂,其组成成分为(单位:g/L):丙氨酸16.00,精氨酸11.30,天门冬酸3.40,谷氨酸5.60,甘氨酰-谷氨酰胺30.27,甘氨酰-酪氨酸3.45,组氨酸6.80,异亮氨酸5.60,亮氨酸7.90,赖氨酸12.70,蛋氨酸5.60,苯丙氨酸5.85,脯氨酸6.80,丝氨酸4.50,色氨酸1.90,缬氨酸7.30,苏氨酸5.60。每瓶500 mL或1 000 mL,氨基酸浓度为13.4%,含甘氨酰-谷氨酰胺30.27 g/L。由于其渗透压较高,单独输注需经中心静脉给药。

谷氨酰胺双肽的推荐摄入量为0.3~0.6 g/(kg·d),相当于0.20~0.40 g/(kg·d)谷氨酰胺单体。

精氨酸是肠外营养中另一种常用到的特殊氨基酸制剂,与谷氨酰胺相似,精氨酸也是非必需氨基酸,但是在分解代谢应激时会成为条件必需氨基酸。在特殊生理、应激状况下可成为必需氨基酸,参与蛋白质、肌酐及多胺合成,在氮的代谢、机体激素分泌、循环调节、免疫调控、胶原合成、肠黏膜屏障维护及肿瘤代谢方面均发挥重要作用。精氨酸能通过刺激生长因子的释放和鸟氨酸合成多胺,以促进快速分化细胞如淋巴细胞、肠道上皮黏膜细胞和成纤维细胞等增殖。精氨酸通过氧化亚氮合酶的作用转化成瓜氨酸,从而引起氧化亚氮的合成,而氧化亚氮是炎性反应的有力调节因子,主要是通过影响白细胞向胃肠道黏膜迁移和粒细胞在胃肠道黏膜内的浸润起作用。由此可见,少量的氧化亚氮对先天性免疫反应起有利的作用。但是,如果由于炎性细胞因子或者细菌内毒素诱导氧化亚氮合酶产生过量的氧化亚氮时,大量的氧化亚氮通过增加血管舒张作用,起到促炎作用,会增加机体氧化应激损害。

自20世纪80年代以来,精氨酸逐步应用于临床,在手术、创伤或烧伤等患者中取得了较好疗效,一些多中心临床研究显示,药理剂量的精氨酸可显著降低患者的感染率、病死率,缩短住院时间。但是,精氨酸对机体免疫功能与炎性反应的调节实际上具有双刃剑的作用,作为氧化亚氮合成的底物,精氨酸通过氧化亚氮的合成可促进感染、炎性状况下血管舒张、氧化应激损害增加,对机体不利。

标准的氨基酸溶液中已经含有精氨酸,一般无须额外添加。迄今,尚无足够的循证医学证据支持需要给创伤、感染等危重患者额外添加精氨酸,尤其是当添加了谷氨酰胺后就更不需要补充精氨酸,因为谷氨酰胺支持从瓜氨酸合成内源性精氨酸的反应途径。