疾病对药物作用的影响
疾病是影响临床用药的重要因素，尤其是肝脏、肾脏及心血管疾病可对药物的作用产生影响。一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，从而改变机体对药物的敏感性，导致药效学改变；另一方面会使药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄发生变化，导致药动学改变，引起临床效应改变。要充分认识机体的状态对临床用药的影响，及时调整给药方案，避免不良反应，达到个体化用药，以获得最佳疗效。
（一）疾病对药效学的影响
1.疾病引起受体数目改变
大多数药物通过与靶细胞上的受体结合发挥药理效应。组织细胞受体的数目、亲和力及内在活性可因疾病的影响而发生改变。例如，甲亢患者的β受体比正常人多1倍，用β受体激动剂很容易引起心律失常。疾病对药物靶受体的影响是改变药物效应的一个重要因素。
（1）高血压：高血压患者体内内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增高，使受体长期暴露于高浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素中，致使β受体下调。普萘洛尔的降压作用是通过阻断β受体，有利于β受体数目向上调节，对内源性儿茶酚胺水平高的患者，其减慢心率、降低血压的作用显著；对体内儿茶酚胺浓度不高的患者，其减慢心率作用不明显，治疗效果差。
（2）支气管哮喘：哮喘患者支气管平滑肌上的β受体数目减少，且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，体内CAMP含量降低，使α受体的功能相对占优势，引起支气管收缩，诱发哮喘。治疗时应用β受体激动药如沙丁胺醇等舒张气管平滑肌的同时，加用β受体阻断药或糖皮质激素后可出现良好的治疗效果。糖皮质激素能恢复β受体-腺苷酸环化酶-CAMP依赖性蛋白激酶系统功能，使CAMP含量升高，哮喘得以缓解。而大剂量β受体激动药可拮抗Ⅰ体内源性糖皮质激素的功能，对哮喘患者产生不利影响，目前临床不主张大剂量使用β受体激动药。
2.疾病引起机体对药物的敏感性改变
临床资料表明，当肝脏、肾脏等重要器官发生病变时，可影响机体正常的代谢、内环境稳定以及血液循环功能，会使其他组织对药物敏感性发生改变，可影响临床用药效果。
（1）肝脏疾病：肝病患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢处于非正常状态，对中枢神经系统抑制药敏感性增强。慢性肝病患者，尤其肝性脑病患者，使用氯丙嗪和地西泮时会产生木僵和脑电波减慢。肝硬化腹水患者使用强效利尿药，由于失钾，易诱发肝性脑病，宜用保钾利尿药治疗，肝病可影响维生素K依赖性凝血因子的合成，胆道阻塞可引起维生素K吸收障碍，应慎用口服抗凝血药。
（2）肾脏疾病：肾衰竭易引起电解质和酸碱平衡紊乱，患者对抗高血压药特别敏感，特别是对α受体阻断药、ACEⅠ和血管紧张素Ⅱ受体阻断药敏感。尿毒症时，血脑屏障通透性增加，对镇静催眠药和阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制效应更敏感。
（3）心脏疾病：心功能不全的患者须慎用负性肌力药物，如钙拮抗剂β受体阻断药等。心肌梗死患者使用常规剂量的氨茶碱、左旋多巴β2受体激动剂可引起室性心律失常。对药物敏感性显著改变可由治疗的终止而诱发，如冠心病患者长时间使用β受体阻断药治疗后突然停药，会持续数日对药物有高敏性。此类患者必须缓慢地减少β受体阻断药的治疗剂量，并在停药后数日内避免高强度活动，降低诱发心绞痛、心律失常和心肌梗死的机会。
知识链接
患者，男，57岁，体重85 kg，因发热，精神症状、恶心、呕吐24 h到医院就诊，患者患有高血压、肾病，诊断为流行性脑脊髓膜炎、慢性肾衰竭。医生治疗方案为青霉素400万U，每4 h一次。4 d后，患者出现脑病症状（认知能力下降，方向感消失，嗜睡，右侧面颊肌抽搐等），考虑为青霉素剂量过大引起的神经毒性反应。
分析：
脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，但此药不通过血脑屏障，需要大剂量。但医生用药时，没有考虑患者的肾功能状态、肾衰竭、体内易出现青霉素的蓄积。血浆中青霉素浓度过高本身也会改变血脑屏障对青霉素的通透性，从而导致出现青霉素脑病，应调整治疗方案。
（二）疾病对药动学的影响
许多疾病对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄产生明显的影响，特别是消化系统的疾病，肝、肾功能不全及心血管疾病的影响更为重要。
1.疾病对药物吸收的影响
疾病可以改变药物的吸收过程，其中对口服药物吸收制剂的吸收影响最大，从而影响药物的药理效应。
（1）胃肠道功能改变：有些疾病，如抑郁症、帕金森病、创伤或手术恢复期等，患者的胃排空时间延长，使药物在小肠部位吸收延迟，药物的达峰时间延迟，药峰浓度降低，药物起效慢。有些疾病，如十二指肠溃疡、甲状腺功能亢进、胃酸过多等则使胃排空加快，药物的达峰时间缩短。例如，节段性回肠炎可减慢林可霉素、甲氧苄啶及磺胺甲
唑的吸收；慢性胰腺炎或胆囊纤维化的患者，头孢氨苄、头孢噻肟的吸收减少。
（2）肝脏疾病：门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，可减慢药物在肠道的吸收。低蛋白血症患者，药物与血浆蛋白结合率降低，血浆中游离型药物的浓度升高，降低药物透过肠黏膜的浓度梯度，使口服药物的吸收减慢。
（3）肾衰竭：肾衰竭患者常伴有恶心、呕吐、腹泻等肠道功能紊乱，可影响药物吸收。尿毒症患者胃内氨的含量增加，使pH值升高，可降低弱酸性药物在胃内吸收。
2.疾病对药物分布的影响
药物在体内的分布主要受血浆蛋白含量、体液pH值、药物的脂溶性、组织器官血流量等多种因素影响。其中血浆蛋白含量及其与药物结合的能力是影响药物体内分布的主要因素。
（1）疾病对药物血浆蛋白结合率的影响：慢性肝功能不全、肾功能不全、营养不良、心力衰竭、手术后可引起血浆蛋白含量下降，使结合型药物减少，游离型药物增多，药物作用加强，可能发生不良反应。低蛋白血症患者使用地西泮、氯氮
、氯贝丁酯及泼尼松等蛋白结合率高的药物易致毒性反应，应注意减量。
（2）疾病对血液pH值的影响：肾病可引起血液pH值变化，影响药物解离度及药物向组织的分布。例如，肾病伴酸中毒时，水杨酸和苯巴比妥等弱酸性药物易分布在中枢组织，可能增加中枢毒性。
3.疾病对药物代谢的影响
（1）肝脏疾病的影响：大多数药物在肝脏经过生物转化后转变为无活性的代谢产物而排出体外。肝脏功能减退时，肝药酶数量减少、活性降低，药物在肝脏的代谢灭活减少，可使药物效应增强、毒性反应增加。例如，肝硬化患者应用地西泮，半衰期可显著延长，药效随之加强。有些药物须经肝脏活化才具有药理效应，如可的松、泼尼松等，肝功能不全的患者不宜选用。
（2）肾脏疾病的影响：肾脏是仅次于肝脏的药物代谢器官。近曲小管含有高浓度的葡萄糖醛酸转移酶，20%的呋塞米在肾脏葡萄糖醛酸化代谢，50%的胰岛素通过肾脏代谢。肾脏疾病时，药物在体内的转化速度和途径均可发生改变，如尿毒症患者对苯妥英钠的氧化代谢加快，表现为常规剂量下难以控制癫痫发作。
4.疾病对药物排泄的影响
（1）肾脏疾病对肾脏排泄的影响：肾功能不全患者，主要经肾排泄的药物容易在体内蓄积，药物半衰期延长，药理效应增强，甚至发生毒性反应。肾功能异常患者的药物不良反应发生率明显高于肾功能正常者，而且与肾功能损害程度密切相关。
（2）肝脏疾病对胆汁排泄的影响：某些药物以原形或其他代谢产物的形式由胆汁排泄，如红霉素、四环素、利福平等。当肾功能减退时，原经肾排泄的药物也可从胆汁排出一小部分。当肝功能减退时，由于肝血流量减少，进入肝细胞的药物减少，同时药物从肝细胞到胆汁的主动转运过程发生障碍，可使药物经胆汁排出减少，药物的肝肠循环减弱。