青霉素及半合成青霉素类
青霉素类药物自20世纪40年代投入使用以来，一直被临床公认为疗效高、毒性小的抗生素而广泛应用。天然青霉素是从菌种发酵制得；半合成青霉素是在青霉素母核上接上适当的侧链获得的稳定性更好或抗菌更广、耐酸及耐酶的青霉素。
（一）天然青霉素
天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到的，共有7种，包括青霉素G、青霉F、青霉X、青霉K等。其中以青霉素G的作用最强且产量更高，具有临床应用价值。青霉素G虽然可以全合成，但成本高，目前以粮食为发酵生产为主。
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青霉素的发现
1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个真菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的真菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年，青霉素应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。
青霉素Benzylpenicillin
青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）。
【性状】 本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色结晶性粉末，味微苦，有引湿性。
【化学性质】 本品结构中含有的β-内酰胺环为该化合物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件下或有β-内酰胺酶存在时，均易发生水解开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述水解反应。
1.不耐酸
本品在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排。在pH值为2时，分解为青霉二酸；在pH值为4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。青霉素不能口服，胃酸会使β-内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。临床上通常使用青霉素钠的粉针剂，注射前用注射用水新鲜配制。
2.不耐碱、不耐酶
本品在碱性条件或β-内酰胺酶作用下水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。青霉素在β-内酰胺酶作用下使β-内酰胺环开环，失去抗菌活性，是细菌易对青霉素耐药的原因。
本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、三氯甲烷、乙醚或过量盐酸中溶解。本产品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应为β-内酰胺环的共同鉴别反应。
课堂活动
青霉素的β-内酰胺环不稳定，试讨论在制剂生产中能否将其制备成水针剂供药用。
【抗菌作用及临床应用】 本品主要对G+细菌和少数G-细菌有效，为G+细菌感染的首选药，特别是繁殖旺盛的细菌。此外，对放线菌、螺旋体有很强的作用。临床主要用于敏感细菌引起的各种急性感染，如肺炎、支气管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、脓肿、败血症、蜂窝织炎、乳腺炎、淋病、钩端螺旋体病、回归热、梅毒、白喉及中耳炎等。
【不良反应】 ①过敏反应：青霉素类最常见的不良反应。以皮疹、皮炎、药物热、关节肿痛、血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克，其发生率为5～10人／10万人。注意：临床出现青霉素过敏性休克时，治疗的首选药物为肾上腺素。
②神经毒性：青霉素全身用药剂量过大和（或）静脉注射速度过快时可引起反射性肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统症状，也称为青霉素脑病，是对大脑皮质产生直接刺激引起的，一般于用药后24～72 h出现，早可仅8 h或迟至9 d发生。
③赫氏反应：应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等病时，可有症状加剧现象。出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状，此反应可能是大量螺旋体被杀死后释放的异体物质所引起的排斥反应，一般于开始治疗后6～8 h出现，于12～24 h消失。
④局部刺激：肌内注射可出现局部红肿、疼痛、硬结，甚至引起周围神经炎，钾盐尤甚。
难点释疑
β-内酰胺类抗生素产生过敏的原因
β-内酰胺类抗生素的过敏原，一是在生物合成阶段残留的蛋白质多肽类杂质及外源性过敏原；二是在化学合成阶段残留的以及其在储存和使用过程中β-内酰胺环开环后的产物，经过自身聚合生成的高分子聚合物，即内源性过敏原。另外，β-内酰胺类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应，青霉素中主要的抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的青霉素能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。而头孢菌素类过敏反应发生率低，且彼此不发生交叉过敏反应。因为β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链为主的各异的抗原簇，所以头孢菌素和青霉素之间只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应。
【剂型及规格】 注射用青霉素钠：0.12 g；0.24 g；0.48 g；0.6 g；0.96 g；2.4 g。注射用青霉素钾：0.125 g；0.25 g；0.5 g；0.625 g。
案例分析
患者，男，49岁。患呼吸道感染。开具如下处方：青霉素钠注射液，静脉滴注，320万U；5%葡萄糖注射液250mL，静脉滴注，1次／日，用时3 h。问该处方用药是否合理？为什么？
分析：
不合理，青霉素钠在近中性（pH值为6～7）水溶液中较稳定，若pH值小于5或pH值大于8极易水解而失去活性。5%葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5，且葡萄糖是一种具有还原性的糖，能使β-内酰胺类（青霉素钠）分解。
（二）半合成青霉素
青霉素虽具有杀菌强、毒性低等优点，但其抗菌普窄、不耐酸、不耐酶、易引起过敏反应等，在临床应用上受到一定限制。通过对青霉素的母核进行化学结构改造，得到了上百种“半合成青霉素”，有许多已用于临床。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同。根据其特点可分为耐酸半合成青霉素、耐酶半合成青霉素及广谱半合成青霉素。但均与青霉素有交叉过敏反应，用药前需要用青霉素或同种制剂做皮肤过敏试验，口服制剂同样需做皮肤过敏试验。
半合成青霉素的结构特征如下：
（1）耐酸青霉素：对酸稳定，如非奈西林等。
（2）耐酶青霉素：增强对β-内酰胺酶的稳定性，如萘夫西林等。其中异唑类不仅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。
（3）广谱青霉素：在青霉素酰胺侧链上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。常见的半合成青霉素见表7-3。
表7-3 常见的半合成青霉素
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【抗菌作用及临床作用】 本品是利用生物电子等排体原理发现的。由此发现了异恶唑类青霉素。其作用特点不仅耐酶，还能耐酸，抗菌作用较强。本品不被胃酸破坏且易吸收，口服和注射均有效。主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的多种感染，如呼吸道感染、心内膜炎、烧伤、骨髓炎、脑膜炎、败血症等。
【不良反应】 本品除易致过敏反应外，还偶有轻度上腹部不适、腹泻、食欲减退、恶心、呕吐等。
【剂型及规格】 注射用苯唑西林钠：0.5 g；1 g。
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广谱半合成青霉素的发现
广谱半合成青霉素的发现来源于对天然青霉素N的研究，即其侧链氨基是产生对G-活性的重要基因。在此基础上，设计和合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，并从中发现活性较好的氨苄西林及阿莫西林。用羧基及磺酸基代替氨基得到羧苄西林或磺苄西林，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用。若将羧基进行酯化可制成前药，可明显改善吸收效果，在体内水解成活性青霉素衍生物。
氨苄西林钠Ampicillin Sodium
【抗菌作用及临床应用】 又名氨苄青霉素。本品为广谱半合成青霉素。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染。口服吸收不好，常用粉针剂。
【不良反应】 本品不良反应与青霉素相似，粒细胞和血小板减少偶见于应用氨苄西林的患者。
【剂型及规格】 注射用氨苄西林钠：0.5 g；1.0 g；2.0 g。胶囊剂：每粒0.25 g。