大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元至十六元大环而得名。属于十四元大环的有红霉素和竹子桃霉素、克拉霉素、罗红霉素；属于十五元大环的有阿奇霉素；属于十六元大环的有麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素等。其中，红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等为天然抗生素；克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等为半合成抗生素。
本类药物具有相似的结构，具有相似的理化性质。氨基显弱碱性，可与酸成盐，盐易溶于水。内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，在体内也易被酯酶所分解，降低或丧失抗菌活性。
天然大环内酯类抗生素易被胃酸破坏，口服吸收少。在碱性环境中抗菌活性增强。新型半合成大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高。食物可影响红霉素和阿奇霉素的吸收，增加克拉霉素的吸收。大环内酯类抗生素可广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织如肺、皮下组织、胆汁、前列腺等组织中。部分药物有肝肠循环，如红霉素、克拉霉素经肾脏排泄，肾功能不良者应适当调整剂量。
大环内酯类抗生素的抗菌机制主要为抑制细菌蛋白质的合成，通常为快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。
细菌可通过改变核糖体上的结合靶位，产生灭活酶，改变细胞壁的渗透性或染色体突变或获得耐药质粒产生耐药性。本类抗生素之间存在不完全交叉耐药。
大环内酯类抗生素主要用于治疗G+菌感染，可代替青霉素用于对青霉素过敏患者；还可治疗衣原体感染，特别是阿奇霉素可代替多西环素治疗尿道、直肠、附睾和子宫内感染。
知识链接
大环内酯类抗生素在非感染性疾病的临床应用
以红霉素及其衍生物克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等为代表的大环内酯类抗生素是迄今发现的抗菌药物中唯一一类具有诸多非抗菌活性的品种，在许多非感染性疾病的治疗中发挥卓越疗效。主要表现为防治心血管疾病，如冠心病、高血压、动脉粥样硬化等；治疗呼吸系统疾病，如支气管哮喘、肺间质纤维化、支气管扩张等；治疗消化系统疾病，如口腔溃疡、胃轻瘫、非溃疡性消化不良、胆囊疾病等；治疗某些皮肤疾病，如特发性慢性荨麻疹、痤疮、酒糟鼻、寻常性银屑病；治疗免疫系统疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜；抗肿瘤，如克拉霉素有可能成为治疗胃淋巴瘤的药物之一。
大环内酯类抗生素毒性低，一般很少引起严重的不良反应。常见的不良反应主要是胃肠道反应，半合成品胃肠道反应发生率低，有一定的肝损害。静脉滴注过快可有心脏毒性，临床表现为昏厥或猝死。
红霉素Erythromycin
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、红霉素B、红霉素C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，红霉素C的活性较弱，红霉素B不仅活性低且毒性大。
【性状】 本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭，味苦；有微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，极微溶解于水。
【化学性质】 本品在酸、碱条件下均不稳定，除前述的水解和内酯环的破解外，还易发生脱水环合反应。本品在酸性条件下导致进一步反应而失活。
【抗菌作用及临床作用】 本品抗菌谱与青霉素近似，对G+菌如葡萄球菌、化脓性链球菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。对G-菌如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、军团菌以及流感嗜血杆菌也有相当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体和阿米巴原虫有抑制作用。
临床主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球菌感染，为耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。此外，对白喉患者，本品与白喉抗毒素联合则疗效显著。
【不良反应】 本品胃肠道反应有腹泻、恶心、呕吐、胃绞痛、口舌疼痛、胃纳减退等，其发生率与剂量大小有关。过敏反应表现为药物热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。
【剂型及规格】 肠溶片：0.125 g（12.5万U）；0.25 g（25万U）。红霉素软膏：1%。红霉素眼膏：0.5%。
红霉素水溶性较小，只能口服，但易被胃酸破坏，分解失活。一方面，为增加其稳定性，与硬脂酸成盐，得到红霉素硬脂酸盐，在酸中稳定，更适于口服；另一方面，改变其剂型，制备注射剂，与乳糖醛酸成盐，得到红霉素乳糖醛酸盐，增加其在水中的溶解，可供注射使用。
为从结构上增加其稳定性，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。
罗红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速，具有更佳的治疗指数，副作用小，多用于儿科；克拉霉素，可耐酸，活性比红霉素强2～4倍，毒性只有红霉素的1／24～1／2；氟红霉素，对酸稳定，对肝脏毒性很低；阿奇霉素，为十五元大环内酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。
难点释疑
针对用于治疗细菌感染的大环内酯类抗生素，如何针对细菌感染合理选用，在此作简单的归纳。
本类药物均具有大环内酯的共同结构，为无色碱性化合物。主要作用于革兰氏阴性菌及某些革兰氏阴性球菌，属“窄谱抗生素”。对其进行一系列的结构改造，20世纪90年代后本类新品种克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等相继上市，不仅具有红霉素相同的作用特点，而且增强了抗菌活性，口服易吸收，对酸稳定，延长半衰期t1／2，减少不良反应，同时还具有良好的抗菌后效应（PAE），现已成为治疗呼吸道感染的主要药物。新大环内酯抗生素的特征可归纳为：①抗菌谱扩大，抗菌活性增强，对一些难对付的病原体（分枝杆菌、包柔螺旋体等）有效；②组织、细胞内药物浓度高，血药浓度有所提高，体内分布广，半衰期延长，体内抗菌作用强；③具有良好的免疫调节作用；④对酸的稳定性好，不需肠衣保护，口服吸收好，给药剂量及给药次数减少；⑤副作用轻，易于耐受。
红霉素衍生物及红霉素类似物见表7-5。
表7-5 红霉素衍生物及红霉素类似物
林可霉素（cincomycin，洁霉素）由链霉菌发酵制取。其结构稳定耐热，在70℃放置6个月活性不下降。克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）是它的半合成衍生物。因克林霉素在口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效方面均优于克林霉素，故临床常用克林霉素取代林可霉素。
克林霉素为抗菌谱窄的抑菌剂，抗菌谱与红霉素相似而较窄。它最主要的特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。主要用于对β-内酰胺类抗生素无效或过敏的金黄色葡萄球菌感染，对由金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎和关节腔内感染为首选药。口服或注射给药常发生胃肠道反应。大剂量静脉滴注或静脉注射过快可导致血压下降，甚至心跳、呼吸暂停，不宜大量快速静脉给药。
点滴积累
1.大环内酯类药物结构特点为β-内酯结构、十四元或十六元大环、碱性苷。氨基显弱碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，在体内也易被酯酶所分解，降低或丧失抗菌活性。通常为快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。
2.红霉素为耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。但其稳定性差，对其进行结构改造：①将9位酮基转变成肟得到罗红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速，多用于儿科；②将6位羟基转为甲氨基得到克拉霉素，可耐酸；③用氟取代8位氢，得到氟红霉素，对酸稳定。
3.林可霉素由链霉菌发酵制取。盐酸克林霉素为林可霉素7位被氯所取代的半合成抗生素，为抗菌谱窄的抑菌剂。最主要的特点是对各类厌氧菌有强大的抗菌作用。