秦王部明军兵分三路讨伐清军

永历五年，秦王分三路向清军发起反攻：孙可望率中路军进攻湖南辰州（沅陵）；李定国率东路军收复湖南大部后转攻桂林，后来又北上衡阳；刘文秀率北路军剑指川北吴三桂部。

永历五年四月，孙可望派冯双礼等带一万余卒攻占沅州，全歼守城清军3 000人。此后，冯双礼等率领的中路军滞留沅州地区。

永历六年（1652年）五月，李定国率东路军与冯双礼部会合，一起攻占靖州。清军大败，张国柱部损失官兵5 163名、战马809匹，几乎全军覆灭。李定国等在湖南势如破竹，清廷主动放弃了湖南大批州县，并主动放弃了省会长沙，只有岳州、常德尚在清廷控制之下。此时，李定国认为广西后方空虚，于六月率精锐由武冈、新宁攻全州，全歼全州清军。六月底，李定国进抵桂林。七月初四，清定南王孔有德见李定国势大，桂林无法守住，在桂林的靖江王府内自杀。七月十五日，李定国收复梧州。至此，广西全境均被李定国光复。这是自1644年清军入关以来，南明靠战斗光复的第一个省级区域，意义十分重大。但因决策失误，李定国北上后，广西被广东的清平南王尚可喜派兵占领，旋告失陷。

湖南大批州县被秦王攻克的消息传到了北京。七月十八日，顺治皇帝命敬谨亲王尼堪为定远大将军，率八旗精锐南下。因此，李定国于十月底奉秦王令率师北上衡阳，准备阻击尼堪所率清军。十一月二十三日，李定国在衡阳近郊设伏大败清军，敬谨亲王尼堪当场毙命。这可是四个多月来定国杀（逼）死的清廷的第二个亲王，这对清廷的打击是可想而知的。更何况李定国这次大败的可是八旗精锐。自1644年入关后，八旗兵便有不可战胜的神话。这次胜利给各路反清复明力量打了一针强心剂。

永历六年（1652年）春，刘文秀率兵，分三路入川，由建昌、叙永、彭水展开进攻，连克叙府、重庆，并在停溪大败撤退到此的清军。四川清军诸将领见刘文秀兵强，全数主动放弃驻地，撤退到了北部的保宁。志在必得的刘文秀在保宁包围了已成惊弓之鸟的吴三桂等部清军，但由于部署失当，反被吴三桂打败。刘文秀向贵阳方向撤退，但他的士卒仍然守着四川的主要关隘，吴三桂不敢追击。回到贵阳后，刘文秀直接被孙可望解除了兵权，发回昆明闲住。吴三桂侥幸取得了胜利，他心有余悸地说：“从没有见过像刘文秀这样强悍的对手，险啊，差点就丧命了。”