三、IGF与DR

（一）DR患者IGF－1水平的变化

关于DR患者血清IGF－1水平的变化各家报道不一，但多数研究提示血清总IGF－1水平升高，而游离IGF－1减少，且血清游离IGF－1水平与糖化血红蛋白（Hb）A1c呈负相关。有研究指出血清总IGF－1与游离IGF－1水平的不一致可能是由于循环中IGFBP－1和IGFBP－3与IGF－1相互结合保持动态平衡所致。有研究发现糖尿病患者经过胰岛素强化治疗后血糖快速下降，而DR却由早期快速进展为伴有黄斑水肿的严重非增殖期DR或PDR，认为这与循环中IGF－1水平上调有关。而Frystyk等则发现与未发生DR的糖尿病患者相比，DR患者中与IGFBP－1相结合的IGF－1减少，且减少程度与DR进展呈正相关，而游离的IGF－1水平不变。

目前研究普遍认为DR患眼玻璃体内IGF－1水平是升高的。Burgos等发现PDR患眼玻璃体中IGF－1水平是非糖尿病对照者的5．7倍，用玻璃体内总蛋白含量校正后虽降为1．7倍，但仍然具有统计学意义，因此认为血－视网膜屏障的破坏造成的血清扩散是PDR患眼玻璃体内IGF－1的主要来源。此外眼内也可局部合成IGF－1，如微血管内皮细胞及RPE即可表达IGF－1mRNA及其受体。

（二）IGF－1引起DR的机制

DR的主要病理改变为新生血管形成和纤维增生，IGF－1通过参与新生血管的形成引起DR。具体作用机制如下：

1．激活VEGF VEGF具有强烈的促进血管内皮细胞生长、分化作用，IGF－1通过与IGF－1受体结合激活VEGF，激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）途径，促进新生血管形成。这也可能解释了为什么糖尿病患者经过胰岛素治疗后血糖下降而DR反而进展的矛盾现象。因为糖尿病患者由于高糖或视网膜缺氧使VEGF表达增加，但血清IGF－1水平则由于生长激素抵抗而降低，从而抑制了VEGF活性，使DR发展缓慢。而应用胰岛素迅速控制血糖后，血IGF－1水平增高，促进了VEGF的活性，导致内皮细胞增殖，新生血管形成。随着胰岛素的长期应用血糖稳定控制后，VEGF和IGF－1水平可逐渐恢复正常，DR随之好转。

2．促进细胞增殖和分化 BeBosch等研究发现IGF－1能促进初生小牛视网膜细胞的增殖，同时伴有葡萄糖转运的增加。进一步研究发现是由PKC和磷脂酰肌醇－3激酶（PI3K）介导的，而细胞外信号调节激酶是PKC的下游信号分子，其活化后可促进细胞增殖，IGF－1可以呈时间和浓度依赖性的促进细胞外信号调节激酶活性的增加。离体实验也表明，视网膜RPE在IGF－1中孵育后移行细胞的数量及DNA合成均明显增多。

3．抑制视网膜内皮细胞凋亡 Witson等将人视网膜血管内皮细胞分别在高血糖及去除血清的调节下培养，发现IGF－1可以保护视网膜血管内皮细胞，避免其发生凋亡。其机制可能与阻断C－Jun N－末端激酶（JNK）活性有关，因为在去除血清的培养液中孵育视网膜血管内皮细胞可以产生时间依赖的JNK活性增强。

许多研究已表明DR与视网膜缺氧导致的内皮细胞生长因子如VEGF、内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）及内皮素－1（ET－1）产生增多有关。有学者将IGF－1受体敲除小鼠造成缺氧性视网膜病变模型，发现小鼠视网膜新生血管形成与对照组相比减少了34%，同时伴有VEGF、eNOS及ET－1的表达减少。进一步研究发现这些小鼠新生血管形成减少的主要机制是，内皮细胞IGF－1受体的敲除导致蛋白激酶B（Akt）减少，PI－3K／Akt信号途径减弱，从而导致IGF－1抗凋亡作用减弱，内皮细胞凋亡增加，使新生血管形成减少。

4．影响周细胞功能 周细胞是位于微血管壁外膜的一种有收缩特性的细胞，与视网膜微血管内皮细胞相互作用维持血管的完整性。周细胞的胞突接触或靠近内皮细胞时可抑制内皮细胞增殖。研究发现，周细胞能表达IGF－1受体，IGF－1与其受体结合后促使周细胞除极，激活钙通透性非选择性阳离子通道，从而引起Ca2＋内流，细胞内过多的Ca2＋积聚导致周细胞死亡，其抑制内皮细胞增殖作用减弱，从而促进新生血管形成。