ES与眼部新生血管形成

ES分布于各种器官的血管基底膜。研究认为DR患者，由于VEGF所诱导的血－视网膜屏障的破坏，ES从血中渗漏入玻璃体，但其也可能产生于眼内。Dong等对鸡胚眼的研究发现，眼中胶原蛋白ⅩⅧ主要在睫状体合成，亦可由视盘细胞合成，但其组织来源须进一步证实，因此PDR患眼ES的减少是因为其合成减少或其他原因目前尚不清楚。

ES是胶原蛋白ⅩⅧ的水解产物，其前体形式为基底膜的主要组成部分。糖尿病持续性高血糖可通过多元醇途径、非酶糖基化、缺氧、PKC、肾素－血管紧张素系统的异常活化，影响一些血管活化因子和细胞因子如VEGF、IL－6、PEDF和ES等表达，这些因子在DR的发病中起重要作用。正常人ES存在于视网膜大多数血管上，以内界膜染色最强，而在脉络膜则存在于血管壁、Bruch’s膜和色素上皮细胞基膜上。Funatsu等检测发现VEGF和ES在PDR患者的视网膜均有表达，而PDR患者行玻璃体手术后6个月，病变进展者玻璃体液中VEGF水平升高，ES水平降低，两者呈负相关。玻璃体液中VEGF水平高而ES水平低的眼行玻璃体切除术后进展为PDR的危险性较VEGF水平低而ES水平高的眼显著增高。玻璃体液中ES浓度与血浆中的浓度不相关。Noma等研究发现DR的严重程度与玻璃体液及房水中的VEGF、ES的浓度均显著正相关，而与两者血液中的浓度无关。另外，活动期DR玻璃体液中VEGF浓度显著高于静止期DR，而前者ES水平显著低于后者。血液中ES浓度改变能否反映PDR病变情况目前仍有争议。故目前尚不能仅仅通过检测血液中ES浓度来反映PDR的病变程度。

Blezinger等证实，直接肌内注射表达ES的质粒，可以使肿瘤血管形成降低3倍以上，使实验性角膜新生血管生长减少65%。Le Gat等局部注射腺病毒介导的人血浆白蛋白结合ES基因，可使视网膜新生血管形成减少79．2%。Mori等发现ES可阻止CNV形成，其作用依赖于其血浆浓度。Auricchio等通过腺病毒载体基因转染的方法在鼠视网膜上表达高水平ES基因，可抑制局部缺血引起的新生血管形成。治疗PDR，行ES基因移植，可降低发生黄斑水肿、新生血管形成及视网膜脱离的危险性。其机制目前尚未明了，可能为：①抑制血管生长。Jung等观察不同浓度（10－12～10－4 mmol／L）人重组ES对人胎盘静脉环的作用，发现只有在高浓度时，它能抑制血管形成反应的启动和随后的新生血管生长。Wickstrom等研究证实重组ES在体内可抑制血管形成，促进人微血管内皮细胞的凋亡。Dhanabal等用ES处理牛肺动脉内皮细胞，发现处理组悬浮细胞的凋亡率为38．4%，附着细胞的凋亡率为19．4%，而对照组的凋亡率仅为1．24%。Dixelius等研究ES处理鼠脑内皮细胞，可致S期细胞数量下降，鼠脑内皮细胞过度表达shb（一种与凋亡有关的调节蛋白），促进内皮细胞凋亡，这种凋亡依赖于ES与肝素的结合能力及shb蛋白中SH2功能区的表达，另外，ES还通过增强shb中酪氨酸激酶的活性，促进FGF处理的内皮细胞的凋亡。Hanai等亦发现ES可通过作用于细胞周期素D1启动子中的淋巴增强因子1抑制细胞周期素D1启动子的活性，抑制细胞周期素D1mRNA和蛋白质的表达，阻止内皮细胞从G1期向S期转化，促进了内皮细胞的凋亡，从而抑制血管生长。②抑制VEGF对视网膜血管通透性的影响。VEGF可增加微血管的通透性，使血浆蛋白外渗，外渗的血浆蛋白在ECM中有助于内皮迁移，在介导血管形成中起很大作用。ES能特异性地抑制内皮细胞增殖、迁移。动物实验中，ES可以抑制bFGF诱发的内皮细胞的迁移，对VEGF和bFGF诱导的血管生成，ES的抑制作用可达50%。Urbich等研究发现人重组ES可以通过抑制eNOS磷酸化，抑制eNOS活性，从而减少VEGF诱导的NO释放，完全阻断VEGF诱导的内皮细胞迁移，同时抑制VEGF诱导的血管形成。Takahashi等在视网膜下注入人重组ES，其通过与血管壁的结合，明显抑制VEGF所引起的视网膜血管的渗漏、新生血管形成及视网膜脱离。