Src原癌基因家族与血管新生

Src原癌基因家族是非受体蛋白－酪氨酸激酶类癌基因的一种，包括Src、Lyn、Fyn、Lck、Fgr、Blk和Yes等。Src基因编码的蛋白是一种分子量为60 000的蛋白质分子，从结构上Src蛋白分子可分为几个不同的亚位点区。在蛋白质分子的氨基酸末端上，有一个氨基酸残基，是一个肉豆蔻酯化（myristylation）的一个结构位点，这一位点及其周围的氨基酸序列决定了Src在其之间变异最大的区域，又称为S17位点，此位点含有多个潜在的磷酸化修饰位点。Src蛋白的磷酸化和去磷酸化是调节其功能的重要机制之一。在SHC蛋白中间含有两个Src同源序列结构，分别称为SH2和SH3，这两个结构不仅是Src蛋白分子家族各个成员之间具有高度同源性的蛋白质结构，而且可与其他蛋白分子结合，对于Src蛋白的功能具有十分重要的作用。

现有研究表明Src参与了血管新生（图6－4）。发现Src除了通过调节COX－2影响血管新生外，Eliceiri等研究发现内皮细胞的Src能促进VEGF和bFGF的活性。但Src－251（一种src功能域的竞争分子）只抑制VEGF的促血管新生的功能。并且Src－251过度表达能促进内皮细胞的凋亡，另外在动物中转染Src－251能抑制血管新生。进一步的研究表明Src通过STAT3信号通路调节VEGF的表达。

VEGF对Src－／－小鼠有正常的血管新生反应，但对Src和Yes都缺陷的小鼠血管通透性不增强。Src、Yes和Fyn都在内皮细胞表达，研究表明，一种Src激酶的活性可被另一种Src激酶代替。另外单一Src缺陷的小鼠有正常的新生血管，对VEGF介导的血管新生有正常反应，但三种Src激酶联合缺陷的小鼠在胚胎9．5d时死亡，与VEGF受体缺陷死亡的时间相同，提示三种Src激酶联合作用参与的VEGF的信号通路。

Src除了通过VEGF作用外，还可通过增强细胞的运动促进血管新生。其通过两个非受体酪氨酸激酶RRAS和FAK，调节细胞黏附分子integrin、E－cadherin，还可以促进TIMPs的表达或通过信号通路激活JNK，促进MMP2和MMP9的表达，降解细胞外基质，减少细胞外基质之间的黏附，促进细胞移动。另外通过或不通过FAK还可以调节细胞骨架调节细胞的移动性。