六、其 他
1．螺内酯 螺内酯是一种醛固酮拮抗药，临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭。研究表明，口服螺内酯能明显抑制实验兔角膜新生血管化，它主要通过抑制bFGF和VEGF而发挥作用。
2．姜黄素 在胶原酶B的基因启动区发现高保留的AP－1等转录因子DNA结合部位，这些转录因子可引起与新生血管有关的基因表达。姜黄素是姜黄的乙酸提取物，是一种有效的抗氧化和抗炎药物，能有效抑制AP－1的NF－κβ等转录因子的活化，姜黄素可通过抑制这一过程来抑制FGF－2引起的角膜新生血管。
3．硫酸肝素（suleparoide） 硫酸肝素是N端去硫酸化重新乙酰化的半合成肝素衍生物，平均分子质量为9ku，以往被用作抗纤溶酶药物，主要通过激活肝素辅助因子－2来发挥抗凝作用。实验显示，硫酸肝素能有效抑制碱烧伤后大鼠角膜新生血管形成，也能抑制体外培养的人脐静脉内皮细胞的增生，而且其作用与联合应用肝素和激素相似，但无激素引起的副作用。有报道bFGF，TGF－β等因子都要通过与其受体侧链的硫酸肝素结合发挥生物学作用。硫酸肝素可能通过抑制这些生长因子与其受体的结合而抑制角膜新生血管的形成。
4．奥曲肽 奥曲肽是一种生长抑制素的长效类似物，对多种细胞都有直接的抗增生作用，它能与生长因子结合，诱导其受体自身磷酸化而失活。研究表明皮下注射奥曲肽10mg可明显抑制碱烧伤引起的大鼠角膜新生血管，而腹腔注射奥曲肽能有效抑制氧诱导鼠视网膜新生血管的生成。奥曲肽也能延缓增殖性玻璃体视网膜病变和糖尿病视网膜病变的进展，但可引起胆囊结石，甲状腺功能异常和体重下降等并发症。奥曲肽可能通过改变腺苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶的活性及Ca2＋的运动等对细胞的增殖产生影响，有研究发现它还能直接促进细胞的凋亡。
5．催乳素片段 催乳素家族被认为是新生血管的调节因子，其16kD的片段可作用于内皮细胞的受体及有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制ALT（丙氨酸转氨酶）活化蛋白，从而抑制内皮细胞的增生、移行和新生血管的形成。Duenas等研究发现16kD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导大鼠角膜新生血管的生成，而抗16kD催乳素特异性抗体可消除其抑制角膜新生血管生成的作用。免疫组化显示催乳素受体主要在角膜上皮细胞表达。用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，则可不同程度地诱导角膜新生血管的形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有着十分重要的作用。
6．依地福新（edelfosine） 依地福新是羟基溶血磷脂的活性产物之一，羟基溶血磷脂具有抑制磷脂酰胆碱的合成、改变蛋白激酶C途径的信号传递和抑制K＋－Na＋－ATP酶泵的活性。研究表明在bFGF诱导的角膜新生血管模型中，依地福新明显抑制了角膜新生血管的形成。但在体外培养中，低剂量依地福新能抑制血管内皮细胞向bFGF的方向移行，高剂量则增强其移行。因此，依地福新抗新生血管生成作用的剂量及疗效尚须进一步探讨。
7．1，25（OH）2D3 1，25（OH）2D3是维生素D3的活性形式，除了调节钙平衡，还参与免疫调节、细胞增生、分化及基因转录等。用缝线法诱导小鼠角膜新生血管，发现1，25（OH）2D3可抑制Langerhans细胞的移行和角膜新生血管的生成。另外一定浓度的1，25（OH）2D3对体外培养的人角膜上皮细胞产生的IL－1α，IL－1β，IL－8都有明显的抑制作用，因此，1，25（OH）2D3可能通过抑制这些细胞因子的产生来抑制Langerhans细胞移行和角膜新生血管的形成。
8．沙利度胺（thalidomide） 沙利度胺（反应停）最早作为一种口服镇静安眠药在孕期反应者中应用。Kenyon等发现给小鼠腹腔内注射沙利度胺可明显抑制bFGF和VEGF引起的角膜新生血管，但口服沙利度胺并无此作用，且其S型异构体较R型抑制新生血管的作用强，其作用与剂量成正比，但大剂量可产生明显的毒性作用。Joussen等也发现沙利度胺及其衍生物EM12可明显抑制bFGF和VEGF诱导的兔角膜新生血管，其作用可能是通过抑制血管内皮细胞黏附分子－1、E－Selectin及β整合素在血管内皮细胞的表达而实现的。
9．IL－1受体拮抗药 IL－1可通过直接或间接作用促进bFGF和VEGF的表达，产生新生血管，它也是一种极强的炎症细胞因子，能通过炎症加强局部新生血管化。IL－1受体拮抗药（IL－1ra）是一种IL－1同分异构体，能与IL－1受体高亲和性结合（尤其是活化的受体亚型I）。在缝线诱导的角膜新生血管模型中，IL－1ra抑制了细胞间黏附分子－1的表达，同时减少了白细胞的浸润和新生血管的形成，在手术当天开始使用效果最佳。
10．凝血酶敏感蛋白－1、－2 凝血酶敏感蛋白（thrombin sensitive protein，TSP）是由许多细胞分泌的一种黏附分子家族，影响各种类型细胞的黏附、移行和生长。在TSP不同基因编码的5个家族成员中，TSP－1和TSP－2具有原胶原同源区和备解素样1型重复区，蛋白水解片段和合成多肽分析显示仅这两个区有抗血管生成活性，而TSP－3、TSP－4和TSP－5缺乏这两个区就无抑制血管生成活性。实验证实TSP－1和TSP－2能有效抑制bFGF诱导的角膜新生血管形成。
11．金属蛋白酶抑制剂 早期新生血管形成的关键步骤是：蛋白酶被激活，蛋白酶溶解血管基底膜和周细胞外基质的蛋白，微血管内皮细胞通过血管基底膜浸润、迁移进入邻近细胞外间质形成新生血管芽。浸润过程与特异性细胞外基质金属蛋白酶（MMPS）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPS）的分泌和活性有关，因此，MMPS和TIMPS之间平衡的破坏是新生血管产生的重要原因。MMPS／TIMPS以一种复杂的方式调控视网膜新生血管的形成，而不仅仅是简单地改变蛋白水解酶的活性和因此而引起的内皮细胞侵袭。CNV发生过程中，TGF－β、VEGF等细胞因子的刺激可明显上调MMPs的表达，而TIMP－1的分泌增加不明显，从而破坏了MMPs与TIMP－1之间的平衡，导致细胞外基质分解增加，进一步引起脉络膜血管内皮细胞（choroidal endothelial cell，CEC）移行、增生和管腔形成。在小鼠CNV模型中，转染表达TIMP－1、－2的腺病毒载体可明显减弱CNV的病理反应，且MMP－2、－9表达缺失的小鼠，CNV发生范围及严重程度明显弱于野生对照组。激光诱导猴眼CNV，将表达TIMP－2的逆转录病毒注射到视网膜下腔，血管造影可见荧光素渗漏明显减弱。逆转录病毒体外转染TIMP－2到CEC，可明显降低其对VEGF诱导血管生成的反应性。另外，将TIMP－3转染到大鼠RPE细胞中，表达的TIMP－3可抑制实验性CNV。TIMP－3突变导致的Sorsby黄斑病变，其重要特征就是玻璃膜增厚及CNV形成。
12．整合素拮抗剂LM609和cRGDFV 整合素是一组杂二聚体的跨膜受体，调节细胞和细胞之间、细胞和基质之间的信号传递。整合素配体特异性依赖于其α链和β链。在新生血管中有αv和β3整合素亚基的浓度升高，αvβ3的单抗LM609能抑制bFGF诱导的兔角膜新生血管，而环形多肽cRGDFV能抑制黑色素瘤中αvβ3依赖的新生血管及缺血性视网膜病变中的新生血管。
13．内皮抑素（Endostain，ES） ES是胶原蛋白18的一个20kD水解片断，是一种有效的新生血管抑制剂，能特异性抑制内皮细胞增生、移行及诱导内皮细胞的凋亡。ES能特异性阻断由包括VEGF在内的血管生成因子诱导的内皮细胞增生和移行。尚庆丽等研究发现，视网膜下注射20μl内皮抑素14d后，能明显减少激光诱导的大鼠脉络膜新生血管的面积及荧光素渗漏程度。而重组人内皮抑素滴眼液（100μg／ml）、结膜下注射脂质体包裹的内皮抑制素基因（150μl阳离子脂质体与ES重组质粒20μg的混合液）可以部分抑制酸烧伤引起的大鼠角膜新生血管。
14．血管抑素（Angiostatin，AS） 是纤维蛋白溶酶原内的38kD片断，由纤溶酶原kringle区内的kringle 1～5组成，为循环新生血管抑制因子，能抑制血管内皮细胞增殖及新生血管生成。重组腺相关病毒载体（AAV）表达AS可以抑制激光诱导的大鼠CNV和小鼠早产儿视网膜病变的进展。Lai等研究发现，接受AAV转染AS的眼，激光光凝后CNV发生的面积显著小于仅注入AAV对照的眼，其抑制作用在注射后150d内长期存在，更为重要的是该实验没有发现炎症反应和视网膜、脉络膜细胞的凋亡。
15．TNP－470 TNP－470是一种烟曲霉素衍生物，可通过抑制内皮细胞DNA的合成，阻止细胞进入G1期，能在非细胞毒性浓度时抑制血管内皮细胞的增殖、游走以及毛细血管的生成，在体内、外均有抗新生血管的作用。在染料激光诱导色素鼠实验性CNV模型中，采用TNP－470腹腔注射能部分抑制CNV的形成及降低与CNV形成有关的bFGFmRNA的表达。Yasukawa等使用水溶性聚合物聚乙烯醇（PVA）与TNP－470结合以延长TNP－470的半衰期，增加其在新生血管局部的浓度，并发现TNP－470－PVA和TNP－470均能抑制人脐静脉内皮细胞和牛视网膜色素上皮细胞的增殖，也能明显抑制bFGF诱导的实验性脉络膜新生血管的进展。
16．Icon Icon是与CNV上血管内皮的组织因子（tissue factor，TF）具有高度亲和力的特异性分子，与TF结合后，使表达TF分子的细胞溶解。小鼠注射病毒编码的Icon，可明显降低激光诱导的CNV形成率。
17．Tecogalan Sakamoto等发现一种细菌产生的物质Tecogalan能分别抑制VEGF、bFGF及由VEGF和bFGF同时作用下培养的牛脉络膜血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，尤以对bFGF的抑制作用最明显。
18．布西拉明（bucillamine） 布西拉明用于临床抗风湿治疗已超过10年。近年来体内外实验研究发现它具有抑制VEGF的作用，其抑制CNV可能是由于它对免疫反应的调节。Yanagi等采用结膜下注射或口服布西拉明的方法治疗实验鼠CNV。结膜下注射组，FFA、组织学和免疫组织化学均显示CNV病变荧光渗漏的强度和范围较对照组明显降低，与口服组相比，血清药物浓度低而眼局部药物浓度高，并避免了不良反应，但其治疗的远期效应尚须进一步评价。
近二十年来，随着分子生物学的不断发展，人们对新生血管病理机制的认识不断深入，眼部新生血管的药物治疗无疑成为一种颇具潜力的治疗方法。在研究新生血管动物模型结果的基础上，一些Ⅱ／Ⅲ期临床试验正在进行中，但在选择抗新生血管药物时，我们尚须注意最佳的给药方法。首先，全身用药由于很难在眼部达到理想的药物浓度，且副作用大，故并非最佳给药法，而重复玻璃体腔注射也存在感染、出血及视网膜脱离等风险，因此，近黄斑部后巩膜旁注射或玻璃体腔植入药物缓释系统应该是个不错的选择。其次，目前研究的大多数抗新生血管药物能有效地阻止新生血管的发展，而不能使已经生长的新生血管消退，如果能在临床上使已经发生的新生血管消退将会大大减少新生血管对眼部的危害，而最近有关PEDF腺病毒载体基因转染消退视网膜及脉络膜的新生血管的研究让我们看到了在不久的将来彻底治愈眼部新生血管的希望。
（陈百华）