第三节 发病机制
脉络膜新生血管好发于黄斑区，多呈膜样结构，故也有人称其为脉络膜新生血管膜（choroidal neovascular membrane，CNVM）。光镜下脉络膜新生血管由单层色素上皮、纤维组织、胶原、血管组成，其细胞成分主要有色素上皮细胞、类成纤维细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。
脉络膜新生血管的发病机制目前尚不明确。1981年Archer通过动物模型成功诱发了脉络膜新生血管的形成，由此提出其形成所必备的两个条件：即Bruch膜的破裂和外层视网膜细胞结构或成分的改变。
Bruch膜破裂有三种常见原因。第一，Bruch膜基底膜上积聚的沉积物会造成视网膜色素上皮发生进行性变性，使基底膜容易从Bruch膜分离，局部脆弱的Bruch膜出现层间分离甚至断裂；第二，新生血管内皮细胞会产生能消化基底膜的酶，使Bruch膜产生裂孔；第三，Bruch膜变性引起局部肉芽肿性炎症反应，巨噬细胞趋化、吞噬作用增强，另外其分泌的系列酶持续破坏，也促使Bruch膜破裂。Bruch膜破裂后，血管内皮细胞可以轻松穿过破裂处到达血管周围组织，经多次分裂和增生形成血管芽并进一步吻合成襻，最终形成新生血管。
脉络膜新生血管多出现于黄斑区，是因为黄斑区视网膜有高度的代谢需求，耗氧量特别多，而其血管分布又不同于其他部位，变性、炎症和外伤等病理、生理改变很容易造成黄斑区外层视网膜缺血、缺氧。在此状态下，病灶部位腺苷激酶活性下降，积聚的腺苷与细胞表面相应受体结合增多，环磷酸腺苷水平升高，激活了蛋白激酶A，经细胞内信号传导通路可以增加血管内皮生长因子的表达，从而启动一系列反应，脉络膜毛细血管－Bruch膜－视网膜色素上皮复合体改变，最终形成脉络膜新生血管。
许多研究证明，在局部内环境中，一些细胞、细胞因子以及细胞外基质在脉络膜新生血管形成过程中扮演着极其重要的角色。当它们之间的平衡打破时，迅即启动了新生血管形成的开关。
1．一些细胞与脉络膜新生血管形成的关系
（1）近年来，不少研究支持炎症与免疫激活机制在脉络膜新生血管发病中有举足轻重作用的看法，因为脉络膜新生血管中有巨噬细胞活跃的痕迹。一些观点认为巨噬细胞可使脉络膜新生血管病理改变加重，因为部分实验结果表明，巨噬细胞吞噬脂质体后，其中的磷脂酶及细胞内释放的CL2MDP（dichloromethylene diphosphonate）可使巨噬细胞受到破坏。虽然机体内CL2MDP－lip（dichloromethylene diphosphonate－liposomes）堆积会选择性地诱导巨噬细胞凋亡的机制尚未明了，但普遍推测CL2MDP－lip的intralysosual内溶菌酶的聚集肯定会发出使巨噬细胞发生凋亡的信号，直接影响着脉络膜新生血管的大小、细胞结构和血管分布，从而降低其严重性。
（2）一些实验发现视网膜色素上皮细胞在脉络膜新生血管形成过程中具有双重影响。视网膜色素上皮细胞内降解物质中的蛋白质分子受慢性光毒性作用，会诱发自由基反应，后者可使感光细胞外节盘膜分子构型发生改变，不易被视网膜色素上皮细胞内的消化酶识别，而脂褐素等不完全降解物质却又干扰着视网膜色素上皮细胞的代谢，这些都造成了代谢产物积聚于Bruch膜上。随着年龄增长，Bruch膜逐渐增厚，最终导致局部氧弥散障碍。在此状态下，视网膜色素上皮细胞表达并释放血管内皮生长因子、转化因子－β和磷酸酪氨酸磷酸酶等促血管生成因子，诱发新生血管形成。另一方面，视网膜色素上皮细胞的增殖和移行可以包绕已经产生的新生血管，使局部渗出和出血减少，反过来又引起了脉络膜新生血管的消退。
（3）脉络膜毛细血管内皮细胞可生成并释放出激活酶、基质金属蛋白酶、黏附分子等多种因子，促进其本身增殖和移行，并由此造成相应血管基底膜溶解、细胞外基质选择性降解，也可诱使周围多种细胞参与新生血管化过程，促使新生血管管腔结构形成。
（4）脉络膜毛细血管周细胞有促进血管成熟和减缓血管内皮细胞增殖，抑制毛细血管生长的作用。
2．细胞因子与脉络膜新生血管形成的关系 现在已经确定的激活新生血管形成过程的细胞因子有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等。
（1）VEGF是在组织缺氧情况下，由血管内皮细胞合成的。通过旁分泌和自分泌，血管内皮生长因子与其受体结合发挥相应的生物学效应，即产生血管内皮细胞的迁移和管样结构形成；同时也刺激血管内皮细胞增生。
（2）bFGF具有抑制血管内皮细胞迁移和刺激增殖的双重活性。细胞缺血或受损时，被大量释放的这种因子一旦与受体结合，就能发挥明显的生物效应。一些实验发现，在脉络膜新生血管的视网膜色素上皮细胞、细胞外基质和血管内皮细胞中，bFGF均表现出相当的活性，证明其在脉络膜新生血管形成过程中有明显的促进作用。
（3）在新生血管形成过程中，血管内皮细胞必须迁移穿过细胞外基质，细胞间黏附分子（ICAM－1、E－selectin和CD44）发挥着一定的作用：细胞间黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）与淋巴细胞功能相关抗原－1（leucocyte function－associated antigen－1，LFA－1）结合参与白细胞和内皮细胞的黏附以及白细胞的趋化、迁移；E－选择素（E－selectin）介导血管内皮细胞的趋化；CD44调控内皮细胞的移行和增殖；而α或β整合素也参与了血管内皮细胞的各种功能。
（4）基质金属蛋白酶是一类锌离子依赖的蛋白水解酶，控制着内皮细胞周围的细胞外基质选择性降解的全过程，因此，也影响着血管内皮细胞迁移和增殖。