ES的生物学作用

ES能抑制内皮细胞增殖、迁移、诱导血管内皮细胞凋亡，对血管生长有抑制作用。也有学者提出一种新的学说，认为ES是通过促进新生血管的内皮管腔的稳定和成熟而发挥抗血管生成作用，而抑制内皮细胞生长的作用很小。

1．对VEGF传导通路的影响 ES能下调肿瘤细胞VEGF mRNA和蛋白的表达，通过减少内皮细胞NO合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）在ser1177上磷酸化，抑制eNOS的激活，显著减少VEGF诱导的NO的释放，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管形成。ES也能通过直接阻断VEGF受体KDR／Flk－1的酪氨酸磷酸化、ERK和MAPK的激活，阻断VEGF介导的信号传导。

2．对蛋白水解酶的影响 ES通过结合MMP－2催化区阻断MMP－2的激活和抑制催化活性，并调节微血管内皮细胞表面相关的尿激酶型纤溶酶原激活因子（urokinase－type plasminogen activator，uPA）和纤溶酶原激活抑制因子－1（plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1）的分布，清除灶性黏附上的uPA受体，下调uPA系统，引起灶性黏附和肌动蛋白张力纤维网的解离，发挥抗血管生成活性。

3．对内皮细胞迁移的影响 Sara等研究表明，ES作用于内皮细胞表面上的整合素α5β1和跨膜锚定蛋白——caveolin－1，启动细胞内依赖酪氨酸磷酸化的信号传导，导致caveolin－1相关的Src家族酪氨酸激酶的激活和肌动蛋白张力纤维的减少。ES诱导的肌动蛋白张力纤维和灶性黏附的解离，破坏了纤连蛋白在基质的沉积，损坏了细胞和基质相互作用而抑制内皮细胞的迁移。

Johan的实验表明，对bFGF刺激的内皮细胞，ES能使灶性黏附和肌张力纤维减少，干扰细胞与基质的黏附，并通过影响胞质中的β－catenin重新定位和减少其酪氨酸磷酸化状态，干扰细胞间黏附的松解过程。而ES对正常内皮细胞不起作用。这一事实从分子水平表明ES对正常、静止的脉管系统不起作用，而对病变刺激后形成的血管才有抑制作用。

4．对内皮细胞凋亡的影响 ES的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性，抑制bcl－2、bcl－xl和bad表达有关，而没有改变bax、p53、cdc25A、p38MAPK的基因表达。

5．对细胞周期的影响 Hanai的实验表明，细胞周期素D1（cyclin D1）和β－catenin是ES作用的靶点。ES通过减少Rb基因产物的磷酸化，下调cyclin D1mRNA和蛋白，导致内皮细胞停滞在G1期，ES在过表达β－catenin的内皮细胞中下调cyclin D1的启动子，并抑制其活性。

6．对相关基因的影响 ES能下调处于生长的内皮细胞的许多基因或其产物表达，包括即早基因（c－fos、C－myc和max）、细胞周期相关基因cdc25B、调控凋亡相关基因（bcl－2、bcl－xl和bad）、MAPK－1、MAPK－2、灶性黏附激酶（focal adhesion kinase，FAK）、G－蛋白耦联介导内皮生长的受体、致有丝分裂因子、黏附分子整合素α5、整合素β3和E－钙连接素以及细胞结构组分α、β微管蛋白。ES还通过促进β－catenin的降解，损害Wnt通路信号传导，影响下游调控基因的表达。