HGF与眼部新生血管形成

（一）HGF与DR

新生血管形成是DR的主要特征，许多生长因子参与了DR的病理过程。Taniyama等发现，在糖尿病鼠后肢局部缺血模型中，肌内注射人HGF质粒，可诱导新生血管形成。Funatsu等证实，用重组DNA编码的人HGF质粒直接注射，可以诱导心肌缺血部位新生血管形成，起到治疗作用。许多研究表明，在DR新生血管形成过程中，HGF发挥了重要作用。

Chavakis等发现，新生血管形成过程在DR中起十分重要作用，抑制内皮细胞凋亡，促进内皮细胞生存是新生血管形成过程最基本的机制，许多生长因子可以抑制内皮细胞凋亡，很多证据表明，诱导内皮细胞凋亡可以抵抗新生血管形成。在所有生长因子中，HGF促进人内皮细胞有丝分裂，对抗内皮细胞凋亡作用是最强的。Nakagami等发现，把重组HGF给予内皮细胞后，DNA合成明显增加，且能观察到细胞外信号相关激酶（extracellular signal－related kinase，ERK）和AKT（蛋白激酶B）的磷酸化作用。他们研究证实，HGF可以通过STAT3（信号转导及转录活化蛋白－3）途径刺激细胞增殖，通过PI3K／AKT途径发挥抗细胞凋亡作用，用特异的抑制剂能抑制HGF的促有丝分裂和抗细胞凋亡作用。Nakagami等发现，HGF能活化bcl－2的表达，且能抑制线粒体上游bax蛋白的易位与重排，进而抑制caspase－3、9的活化。Caspase－3、9在细胞凋亡过程中起着“刽子手”的作用，bcl－2能抑制各种模型的细胞凋亡。

HGF通过其受体c－met可直接作用于血管内皮细胞，刺激细胞移行、增殖、产生蛋白酶、促进组织侵入和机化，形成毛细血管样导管，这些都是血管生成所必需。Cai等发现，HGF及其受体cmet均可在牛视网膜微血管内皮细胞中表达，HGF刺激牛视网膜微血管内皮细胞生长呈时间和剂量依赖关系。HGF在浓度为5ng／ml时就可以发挥作用。HGF促进牛视网膜微血管内皮细胞移行也有剂量依赖性，且HGF促进牛视网膜微血管内皮细胞生长和移行的作用，均可被特异的抑制剂抑制。他们研究证实，用DR患者眼内HGF的浓度就可以刺激牛视网膜微血管内皮细胞生长和移行，而且HGF信号传递似乎是激活了PKC和PI3K的结果，诱导MAPK磷酸化是发挥作用的关键。

日本学者通过对27眼有新生血管的PDR和9眼非新生血管增殖性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy，PVR）的玻璃体标本VEGF和HGF浓度测定，并与9眼特发性黄斑裂孔作对照，结果表明，在新生血管PDR患者中VEGF浓度明显高于非新生血管PVR，但在PVR与特发性黄斑裂孔对照组间无明显差异。相反，HGF浓度在PDR和PVR患者中均明显高于对照组。VEGF浓度在伴有虹膜新生血管亚组中显著升高，而HGF无明显差异，提示HGF不同于VEGF，后者与眼内血管生成活力关系更加密切。但也有报道伴有虹膜新生血管的PDR患眼玻璃体中HGF和VEGF浓度平行升高且显著高于不伴有新生血管者，提示HGF可能在视网膜及虹膜血管生成的发病机制中起作用。

HGF不仅能促进DR患者新生血管的生成，而且还促进DR患者的纤维组织的增殖。血管内皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞和RPE可产生和释放HGF，且已发现RPE存在HGF的受体c－met，而RPE是PVR纤维增殖膜的关键组成成分。在生理环境下，RPE表现为一个六角形的柱状形态且富含色素颗粒。在PVR患者中，当神经视网膜层从RPE层脱离时，RPE增生、迁移。这些细胞通常缺少色素颗粒并表现为巨噬细胞或成纤维细胞样形态。近期体外实验显示RPE形态更多转变为成纤维细胞样改变，推测HGF和c－met在PVR早期发病机制中可能通过激活RPE并促进RPE形态和运动改变，移行的RPE经过活跃的有丝分裂并产生一些因子，包括HGF。HGF作为RPE趋化和有丝分裂因子，通过刺激其色素上皮细胞上的受体使之磷酸化，从而调控RPE的迁移和增殖。

（二）HGF与眼其他部位新生血管

Bussolino等在兔的角膜上研究了HGF所诱发的新生毛细血管形成，与已确认的血管生成因子bFGF相比，HGF在摩尔浓度表现了相同的诱发血管生成的能力。另外，HGF诱发血管形成，可能与眼色素层的黑素瘤的肿瘤细胞转移及肿瘤血管通道的形成有关。