缓慢性心律失常病因机制
缓慢性心律失常是由多种原因引起的心肌自律性受损或传导功能障碍造成的以心率减慢为特征的心血管系统疾病，临床较为常见，包括窦性心动过缓、各种传导阻滞、病态窦房结综合征、各种逸搏等。 缓慢性心律失常的病因有很多，如冠心病、心肌病、风湿性心脏病等器质性心脏病的影响；药物的影响，包括抗心律失常药物、强心药、钙离子拮抗剂、精神类药物等；医源性因素，如心脏外科手术造成的损伤、导管射频术后并发症等；另外，特发性的传导系统退化纤维化、迷走神经兴奋、电解质紊乱等均可引起缓慢性心律失常的发生。
1.传导系统退行性改变
随着年龄的增长，传导系统会出现非特异性的退行性纤维变性，其中窦房结表现更为明显，主要累及窦房结起搏细胞。在传导系统中，正常功能的起搏细胞逐渐被纤维组织取代，数量直接减少，导致起搏功能逐渐减退，心率减慢。
2.交感和副交感神经功能紊乱
相关研究表明，自主神经系统释放的神经递质与相应的受体结合而影响心率，缓慢性心律失常的发生与自主神经功能紊乱密切相关。
（1）交感神经抑制：心交感神经节后纤维末梢可以释放去甲肾上腺素（NE），与心肌细胞膜上的β1-肾上腺素受体相结合后作用于G蛋白，进而激活腺苷酸环化酶（AC），导致环腺苷酸（cAMP） 水平增加，cAMP作用于蛋白激酶A（PKA）后可磷酸化L型钙通道、蛋白磷酸酶抑制剂-1、肌钙蛋白I、肌球蛋白结合蛋白-C、受磷蛋白等多种心脏功能必需的蛋白质，增加Ca2+内流和肌浆网对Ca2+的重摄取，从而加快心率。 因此，交感神经兴奋时，去甲肾上腺素释放增多，钙离子内流增加，心率增快；交感神经抑制时，去甲肾上腺素释放增多，钙离子内流减少，心肌兴奋传导性抑制而心率减慢。
（2）迷走神经兴奋：心迷走神经兴奋后节后纤维末梢释放乙酰胆碱，发挥与上述去甲肾上腺素相反的生物效应，使心率减慢。
3.心肌离子通道基因异常
心肌正常兴奋传导的必要条件是心肌细胞膜上的跨膜离子电流保持动态平衡。研究表明，钠、钾、钙等多种心脏离子通道基因缺陷或突变均可引起缓慢性心律失常。
（1）钠离子通道基因变异：电压门控性钠离子通道（SCNSA）是介导Na+内流的跨膜通道，位于心肌细胞膜和浦肯野纤维膜上，SCNSA 激活开放，Na+快速流入细胞，触发心肌动作电位。Nav1.5是心肌组织中Na+通道的亚型之一，SCN5A基因参与编码了Nav1.5，SCN5A基因突变使Na通道激活受限，细胞外Na+回流受阻，动作电位传导减慢，引起心率减慢。目前，已有研究证实SCN5A基因突变可引起长QT间期综合征、Lev - Lenegre综合征、Brugada综合征、病态窦房结综合征等。
（2）钙离子通道基因变异：电压门控性钙离子通道（VGCCs）介导细胞内外的Ca2+流动，其中L型钙通道和T型钙通道两种类型是心肌细胞膜去极化的重要离子通道，对心肌电传导具有重要的调节作用。
①L型钙通道：L型钙通道的激活可触发肌质网贮存Ca2+释放，导致Ca2+内流，形成心肌细胞动作电位平台期，导致心肌兴奋 - 收缩偶联过程的发生，进而影响心率。L型钙通道可分为多个亚型，其中Cav1. 2是与心脏疾病相关的重要通道蛋白，主要存在于心房和心室。 Cav1.2基因突变或缺失会影响L型钙通道功能，造成心动过缓。 近年研究也发现，Cav1.3通道功能受损也可影响窦房结起搏功能，与心动过缓的发生关系密切。
②T型钙通道：T 型钙通道广泛存在于心肌传导系统中，在心肌的电传导过程中起重要作用。T型钙通道包括 Cav3.1、Cav3.2和 Cav3.3三个亚型，其中Cav3.1对心脏起搏和冲动传导起重要作用。研究表明，小鼠缺乏Cav3.1的α亚基后，房室传导明显减慢，发生缓慢性心律失常的风险增加。 基因组分析显示，先天性心动过缓、传导阻滞等疾病均与Cav3.1通道功能丧失有关。
（3）超级化激活环核苷酸门控阳离子通道：超级化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCNCCs）主要分布于起搏细胞中，与窦房结起搏障碍导致的心律失常密切相关。该通道目前有四种亚型（HCN1～4），其中HCN4在窦房结中高表达，介导了起搏离子流If，有助于细胞静息膜电位、突触传递等多种细胞功能的调节，在自律细胞的起搏调节中具有关键性作用。 同时，HCN4与窦房结细胞舒张期自动去极化密切相关，从而调控窦房结起搏、调节心率。研究证明，调控 HCN4 蛋白的基因发生突变或异常，可引起窦房结功能障碍，导致家族性窦性心动过缓。
4.TRPM7
TRPM7是一种结构蛋白，广泛存在于机体组织中，具有离子通道结构和功能，是一种非选择性的阳离子通道，对Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子具有通透性，可以调节细胞内Na+、Ca2+等阳离子平衡，影响神经递质的释放。近年来，研究还发现TRPM7能够维持心脏的自律性，TRPM7的缺失会损害窦房结细胞，降低心脏起搏功能，降低心率。
5.缝隙连接蛋白 Cx
缝隙连接蛋白Cx存在于心脏的工作心肌和特殊传导系统之间，属于一种连接蛋白，哺乳动物的这种连接蛋白主要表达3种：Cx43、Cx40、Cx45。Knaao 等研究发现Cx40纯合缺陷鼠出现一度房室传导阻滞和QRS波增宽，提示窦房结、心房内和房室传导受损。Simon等研究也发现Cx40基因缺陷的小鼠显示室内传导受损，出现束支传导阻滞。梁庆提出缝隙连接蛋白降解会造成心脏传导速率的下降，阻滞程度与Cx43的降解严重程度成正相关。Gutstein等发现，去除大鼠 Cx43 可导致心室传导减慢甚至出现心律失常性猝死。
6.mi RNAs
MicroRNA（miRNA）是一类调控基因，目前在人体内发现的 miRNAs 有 500 多种，在心血管疾病方面是非常重要的调节因子，通过对靶基因 miRNA 进行切割或抑制其翻译而起到对 miRNA 的负反馈调控作用，几乎参与了机体内所有组织的发育与调控。Han等认为 miRNA 水平紊乱见于迄今为止所有已知的疾病，提示 miRNA 已成为潜在的疾病发病机制。
研究证实，多种 miRNAs 通过调节心肌细胞的基因表达来参与电生理/离子通道的重构，在心律失常过程中发挥作用。Wang 等经生物信息学分析后认为，miR - 1、miR - 133、miR - 208a 等为潜在编码心脏离子通道蛋白靶基因。部分miRNAs参与了心脏复极、心肌重构和纤维化、心肌钙活动等网络调控，它们的异常表达可引发传导阻滞，这些干预和调控miRNAs的表达水平有可能成为未来诊治心律失常的新靶点。
7.亚细胞机制
在既往组织水平和细胞水平对心律失常认识的基础上，近年来学者们从亚细胞层面上挖掘其机制，发现线粒体、细胞核、肌纤维膜、范素 - 蛋白酶体系等亚细胞结构均与心律失常的发生有密切关系，但是其针对缓慢性心律失常的相关研究尚少，未来可能成为研究缓慢性心律失常的机制的方向之一。
8.小结
综上所述，缓慢性心律失常发病机制研究在窦房结起搏细胞功能、神经调节、离子通道基因等方面取得了很大的进展。在组织器官水平，窦房结呈非特异性退行性纤维变性，正常起搏功能逐渐减退而发生缓慢性心律失常。神经调节方面，自主神经功能紊乱可导致心率减慢。SCN5A、Cav1.2、Cav1.3、Cav3.1、HCN4等是编码心肌细胞膜表面离子通道的基因，一些先天性或家族性心动过缓与这些基因的缺陷或突变密切相关。TRPM7是一种非选择性的阳离子通道，它的缺失会损害窦房结细胞，降低心脏起搏功能。缝隙连接蛋白Cx是哺乳动物的工作心肌和特殊传导系统的连接蛋白，其降解会造成心脏传导速率的下降。miRNA和线粒体、肌纤维膜、范素-蛋白酶体系、细胞核等亚细胞结构也均与心律失常的发生有密切关系，但目前的相关研究相对较少，未来的研究可从相关蛋白及基因的表达、亚细胞水平等方面对缓慢性心律失常的机制进行研究验证，为缓慢性心律失常的临床治疗提供依据。
缓慢性心律失常病因：
（1）心源性：①老年人最常见为传导系统退行性病变。②成人多见于原发性高血压、冠心病、心肌梗死。③青年多发于心肌炎、心肌病和心包炎。④幼少儿主要是先天性心脏病。
（2）非心源性：见于各种疾病，包括：①甲减的心动过缓、阻塞性黄疸、脑梗死、脑膜炎、颅内高压、颈部和纵隔肿瘤。②病原微生物感染、病毒作用、免疫复合物沉积。③电解质紊乱、酸中毒、缺氧、高K的窦室传导。④自主神经功能紊乱，迷走亢进，血管迷走性晕厥，严重的恶心、呕吐，某些手术和冠状动脉造影诱发心动过缓。⑤理化因素或中毒（寒冷、尿毒症、黏液性水肿）。
（3）遗传性疾病：Levs氏病和Lenegre氏病。