第六章 高脂血症
一、高脂血症的定义及分类
高脂血症是指血清中CH、TG、LDL-C升高，HDL-C降低。血脂异常可导致动脉粥样硬化性心血管疾病，增加肿瘤风险。中国成人血脂异常患病率高达40.4％。防治血脂异常对降低心血管发病率、提高生活质量至关重要。临床上将血脂异常分为高CH血症、高TG血症、混合型高脂血症和低HDL-C血症。血脂异常可见于不同人群，明显血脂异常常有家族史。血脂水平随年龄增长而升高，50～60岁达高峰，后趋稳定或下降。中青年女性血脂水平低于男性，绝经后显著升高，常高于同龄男性。
二、高脂血症的病因
（1）原发性血脂异常是大多数血脂异常的原因，由遗传基因缺陷与环境因素相互作用引起。基因缺陷引起的血脂异常多为家族性高脂血症，原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。
（2）继发性血脂异常由其他疾病（如甲状腺功能减退症、库欣综合征、肾病综合征等）或某些药物（如利尿药、糖皮质激素等）引起。
三、高脂血症的发病机制
脂质来源、脂蛋白合成、关键酶异常或降解受体通路障碍等导致血脂异常。
原发性血脂异常：原因不明，遗传和环境因素相互作用。与肥胖、高血压、冠心病、糖代谢异常等相关。80％以上家族性高CH血症是单基因突变引起。LDL受体基因缺失型是最常见原因。家族性高TG血症由LPL、ApoC2或ApoA5基因突变导致。
继发性血脂异常：①疾病如甲减、库欣综合征、肝肾疾病、红斑狼疮、骨髓瘤、多囊卵巢综合征、过量饮酒等，影响脂质合成和代谢。②某些药物如噻嗪类利尿剂、非选择性β受体阻断剂、糖皮质激素长期使用可引发血脂异常。
四、高脂血症的临床表现
（1）黄色瘤、早发性角膜环和眼底改变：黄色瘤是皮肤隆起，由局部脂质沉积引起。血脂异常可导致角膜环，角膜外缘灰白色或白色。高TG血症可引发脂血症眼底改变。
（2）动脉粥样硬化：血管内皮下脂质沉积导致动脉粥样硬化，引发心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可在青春期前引发冠心病、心肌梗死。高CH血症可导致游走性多关节炎。严重高TG血症可引起急性胰腺炎。
（3）系统性红斑狼疮（SLE）：SLE引起血脂异常与免疫炎症反应有关，自身抗体与肝素结合，抑制脂蛋白酶活性，减慢VLDL清除。SLE诊断主要根据：①临床表现：皮损、心、肝、肾等脏器损害。②自身抗体检查：抗核抗体（ANA）、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体等。③皮肤和肾脏组织病理学检查：皮肤狼疮带试验阳性和“满堂亮”肾小球。
五、高脂血症的治疗
（一）治疗原则
1.根据ASCVD危险程度决定干预策略
根据ASCVD风险采取不同干预措施是核心策略。全面评价ASCVD风险是制订个体化干预策略的基础。已诊断ASCVD者为极高危人群，高危人群包括：①LDL-C≥4.9mmol/L。②L.8mmol/L≤LDL-C＜4.9mmol/L且年龄≥40岁的糖尿病病人。未满足上述条件的个体，在确定是否需要调脂治疗前，应进行10年ASCVD风险评估，并按照危险分层：＜5％、5%～9％及≥10％分别为低危、中危和高危。对中危且年龄＜55岁的人群，建议进行余生危险评估。在该人群中，如存在以下≥2项危险因素，其余生危险为高：①收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。②非-HDL-C≥5.2mmol/L。③HDL-C＜1.0mmol/L。④BMI≥28kg/m2。⑤吸烟。
2.降低LDL-C为首要干预靶点
降低LDL-C水平是改善动脉粥样硬化、减少ASCVD发病率、致残率和致死率的有效措施。将LDL-C降低50％是针对高基线值不能达标者的目标。极高危人群即使在达标值内，仍应进一步降低30％。非-HDL-C可作为次要干预靶点，特别是高TG血症时。
3.首选他汀类药物进行调脂
他汀类药物能显著降低心血管事件风险，是首选。高强度他汀治疗增加肌病风险，但未提高LDL-C达标率。建议根据血脂基线水平，使用中等强度他汀作为起始剂量，并根据疗效和耐受性调整剂量。若TC不能达标，考虑与其他药物联合使用，如依折麦。
除了CH，其他血脂异常也需要干预。若非HDL-C仍不达标，可考虑与贝特类药物或高纯度鱼油联合使用。对于TG≥1.7mmol/L，先进行非药物干预，包括治疗性饮食、减重、减少饮酒等。严重高TG血症（空腹TG≥5.7mmol/L）病人首选降TG和VDL-C药物（贝特类、高纯度鱼油或烟酸）。对于HDL-C＜1.0mmol/L的病人，主张改善饮食和生活方式。
（二）治疗性生活方式干预
血脂异常受饮食和生活方式影响，控制饮食和改善生活方式是治疗基础，无论是否药物治疗，需坚持生活方式干预。
饮食控制：改善饮食结构，根据异常程度、分型、性别、年龄、劳动强度等制订食谱。减少总能量摄入（每日减少300～500kcal）。限制胆固醇摄入＜300mg/d，补充植物固醇（2～3g/d）。限制饱和脂肪酸（一般＜10%，高胆固醇＜7%），优先选择富含ω-3多不饱和脂肪酸的食物。摄入碳水化合物占50%～60%总能量，补充可溶性膳食纤维（10～25g/d）。
增加运动：每天30min中等强度代谢运动，每周5～7d，保持适宜的体重指数（BMI20.0～23.9kg/m2）。ASCVD患者应进行运动负荷试验评估安全性。
其他措施：戒烟、限盐、限制饮酒、避免饮用高度酒。
（三）药物治疗
（1）他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少CH合成，上调LDL受体，降低血清TC、LDL-C和ApoB。降低冠心病和总病死率，每降低1mmo/L的LDL-C，心血管事件危险降低20%。适用于高CH血症、混合型高脂血症和ASCVD。常用他汀种类和剂量：洛伐他汀（10～80mg）、辛伐他汀（5～40mg）、普伐他汀（10～40mg）、氟伐他汀（10～40mg）、阿托伐他汀（10～80mg）、瑞舒伐他汀（10～20mg）。不良反应少见，长期使用可能增加糖尿病风险。不宜与特定药物合用，儿童、孕妇、哺乳期和计划妊娠的妇女不宜服用。
（2）肠道CH吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）通过抑制小肠细胞刷状缘的胆固醇和植物固醇吸收，适用于高CH血症和TC升高为主的混合型高脂血症。可单药或与他汀类联合使用。联合使用可降低ACS患者心血管事件风险。推荐剂量为10mg，每天1次。耐受性良好，常见不良反应为头痛和消化道症状。妊娠期和哺乳期禁用。
（3）普罗布考（probucol）影响LDL代谢，促进非受体途径清除，降低TC和LDL-C。适用于高CH血症，尤其是HoFH和黄色素瘤。常用剂量为0.5g，每天2次，口服。常见不良反应为恶心，偶见Q-T间期延长。禁用于室性心律失常、Q-T间期延长和低血钾患者。
（4）胆酸螯合剂属碱性阴离子交换树脂，与胆汁酸结合，阻断胆酸肠肝循环，减少CH重吸收。适用于高CH血症和混合型高脂血症。制剂和剂量范围：考来烯胺（cholestyramine，4～16g）、考来替泊（colestipol，5～20g）、考来维仑（colesevelam，l.875～4.375g）。与他汀类联用可提高效果。常见不良反应：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘。干扰其他药物吸收。异常B脂蛋白血症和TG＞4.5mmol/L禁用。
（5）贝特类激活PPARa和LPL，降低TG、升高HDL-C，适用于高TG血症和混合型高脂血症。常用制剂：非诺贝特（fenofibrate，0.1g，每天3次或微粒型0.2g，每天1次）；苯扎贝特（bezafibrate，0.2g，每天3次或缓释型0.4g，每晚1次）。吉非贝特（gemfibrozil）和氯贝丁酯（clofibrate）应用较少。常见不良反应与他汀类类似。增强抗凝药物作用，需调整剂量。禁用于肝肾功能不良、儿童、孕妇和哺乳期妇女。
（6）烟酸（nicotinic acid）调脂作用可能与抑制脂肪组织酯酶、减少VLDL分泌有关。适用于高TG血症和混合型高脂血症。推荐剂量：1～2g，每天睡前1次。烟酸类衍生物阿昔莫司（acipimox）0.25g，每天1～3次，餐后服用。常见不良反应：面部潮红、瘙痒、胃肠道症状。禁用于肝病、溃疡和痛风，糖尿病病人慎用。阿昔莫司较烟酸副作用少。
（7）高纯度鱼油主要含EPA和DHA，降低TG、轻度升高HDL-C，适用于高TG血症和混合型高脂血症。常用剂量：0.5～1g，每天3次，口服。不良反应少。出血倾向者禁用。
（8）新型调脂药物：
①ApoB合成抑制剂： 米泊美生（mipomersen）是抑制ApoB mRNA的反义寡核苷酸，降低VLDL合成和分泌，可使LDL降低25％。FDA批准用于治疗HoFH。常见不良反应为注射部位疼痛、瘙痒。
②PCSK9抑制剂： 抑制PCSK9阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。临床研究显示，PCSK9单抗单独或与他汀联合使用均明显降低血清LDL-C（40%～70％），改善HDL-C、Lp（a）等指标。FDA和EMA已批准evolocumab和alirocumab注射型PCSK9单抗上市。
③微粒体TG转移蛋白抑制剂： 洛美他派（lomitapide）用于治疗HoH，可使LDL-C降低40％。不良反应包括转氨酶升高和脂肪肝。
（9）中药治疗高脂血症基于中医理论，主要矛盾是脾、肾、肝功能紊乱导致气机淤滞、痰浊化生、瘀阻脉络。治疗原则是化痰、活血、理气。中药包括山楂、苦丁、绞股蓝、石菖蒲等，中成药有血脂康、脂必妥、蒲参胶囊等。可与其他调脂药物联用。
（10）调脂药物联合应用的优势在于提高血脂达标率和降低不良反应发生率。联合方案应根据病人血脂异常的分类、药物调脂机制和其他作用特点制订，通常由他汀类与另一种调脂药物组成。
①他汀类与依折麦布联用：对中等强度他汀治疗血脂不达标或不耐受的高胆固醇血症患者，可考虑联合应用依折麦布，进一步降低DL-C 18％，不增加他汀的不良反应。本方案适用于ASCVD极高危患者，可降低心血管事件风险。
②他汀类与贝特类联用：联用能更有效地降低LDL-C和TG水平，提高HDL-C。尤其适用于高危心血管疾病患者他汀治疗后TG或HDL-C控制不佳者。他汀与非诺贝特联用可使高TG伴低HDL-C患者获益。联用时需小剂量起始，晨服贝特类药物，晚服他汀类药物，并密切监测肌酶和肝酶水平。
③他汀与n3脂肪酸联用：适用于混合型高脂血症的治疗，不增加不良反应。长期大剂量3不饱和脂肪酸可能增加出血风险，不宜长期使用。
（四）其他治疗措施
脂蛋白血浆置换是FH（尤其是HoFH）的重要辅助治疗，可使LDL-C降低55%～70％。最佳治疗频率为每周1次，也用于对他汀类过敏或不能耐受的高胆固醇血症。该治疗昂贵、有创且有感染风险。
手术治疗适用于极严重的高胆固醇血症，如HH或药物无法耐受的病人。包括部分回肠末段切除术、门腔静脉分流术和肝脏移植术等。
（五）治疗过程的监测
调脂治疗通常是长期甚至终身的。个体对同一治疗措施或药物的疗效和副作用差异很大，应严密监测血脂水平及其他相关指标。
非药物治疗者，开始3～6个月复查血脂，达标则继续非药物治疗，但仍需每6～12个月复查1次。
首次服用调脂药物者，用药6周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶；达标且无不良反应时，每6～12个月复查1次。未达标且无不良反应时，每3个月复查1次。若治疗3～6个月血脂未达标，应调整药物剂量或种类，或联合应用不同机制的调脂药物。每次调整药物均需在6周内复查血脂、转氨酶和肌酸激酶。
（六）特殊人群血脂异常的管理
1.糖尿病
糖尿病合并血脂异常主要表现为TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常。调脂治疗能显著降低心血管事件风险。糖尿病患者血脂异常应根据ASCVD危险评估进行干预管理，并确定LDL-C达标值。40岁以上糖尿病患者，LDL-C控制在2.6mmol/L以下，HDL-C在1.0mmol/L以上。首选他汀类药物，如高TG伴或不伴低HDL-C，可联合使用他汀类与贝特类药物。
2.高血压
调脂治疗对多数高血压患者有益，尤其是减少冠心病事件。对于收缩压＞143.5mmHg的亚组人群，他汀与降压药联合使用可显著降低心血管风险。中危高血压患者应启动他汀治疗，根据危险程度确定调脂达标值。
3.代谢综合征
代谢综合征是一组临床综合征，包括肥胖、高血糖、高血压和血脂异常（高TG和/或低HDL-C）。代谢综合征患者是心血管疾病高危人群。生活方式治疗应首选，达不到目标时，针对各组分采用相应药物治疗。代谢综合征血脂代谢紊乱的目标是LDL-C＜2.6mmol/L、TG＜1.7mmol/L，HDL-C≥1.0mmol/L。
4.慢性肾脏疾病（CKD）
CKD常伴随血脂代谢异常，并增加心血管疾病发生风险。在可耐受的情况下，推荐CKD患者使用他汀类治疗。治疗目标：轻度、中度CKD者LDL-C＜2.6mmol/L，非-HDL-C＜3.4mmol/L；重度CKD、CKD合并高血压或糖尿病者LDL-C＜1.8mmol/L，非-HDL-C＜2.6mmol/L。推荐中等强度他汀类治疗，必要时联合胆固醇吸收抑制剂。
CKD患者是他汀类引起肌病的高危人群，风险与剂量相关，应避免高剂量应用。中等强度他汀治疗未达标时，推荐联合依折麦布。贝特类与他汀类联用可能增加肌病风险，特别是在中重度CKD患者中可升高肌酐水平。
【预防和预后】
血脂异常的预防措施主要包括普及健康教育，提倡均衡饮食，增加体力活动及体育运动，预防肥胖，避免不良生活习惯，并与肥胖症、糖尿病、心血管疾病等慢性病防治工作的宣教相结合。经积极的综合治疗，本病预后良好。
高脂血症（hyperlipidemia，HLP）是指由体内脂类代谢障碍引起的血浆胆固醇过高（TC）和/或血浆三酰甘油过高（TG）或血浆低密度脂蛋白胆固醇过高或血浆高密度脂蛋白胆固醇水平过低的各种血脂成分异常的一种病症。它属于现代医学命名。高脂血症是动脉粥样硬化性心脑血管疾病发病的高危因素之一。预测2010—2030年我国由高脂血症诱发导致的动脉粥样硬化性心血管病事件约增加920万，呈现“年轻化”趋势。如何更好地防治高脂血症，对于降低心脑血管事件发生率至关重要。
高脂血症在中医古籍中无正式命名，关于它的描述多归于“痰饮” “肥胖” “血瘀” “湿” “眩晕”等病症，对高脂血症的病理状态多以“膏” “脂” “浊”等概括。《灵枢·五癃津液别第三十六》篇曰： “五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于股阴。”《素问·通评虚实论》篇曰： “甘肥贵人则膏粱之疾也。隔塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也。” 《素问·至真要大论》曰： “诸湿肿满，皆属于脾。” 《医学心悟》： “凡人嗜食肥甘，或醇酒奶酪，内湿从内受湿生痰，痰生热，热生风，故卒然昏倒无知也。”从我国古籍记载可以看到膏脂是人体津液运化的重要物质成分，对脏腑机体有重要的濡润、滋养等生理功能，是人体精微不可缺少的组成部分之一。当膏脂异常，则气血津液运化失常，阴阳失调，脉道壅塞，疾病丛生。中医认为脉为奇恒之腑，湿、痰、瘀、脂浊等邪存于脉中，日久蓄积，蕴结成毒，伤及脏腑。这与现代高脂血症及动脉粥样硬化的研究结论极其吻合。