一、生地黄
地黄为玄参科地黄属多年生草本植物，其块根为常用中药地黄，为我国四大怀药之一。地黄在我国具有悠久的药用历史，始载于《神农本草经》，列为上品，具有清热养血、养阴生津等功效。地黄悠久的历史和显著的滋补作用使其历史沿革相当丰富，地黄在临床应用上分别出现了鲜地黄、生地黄、熟地黄、生地炭、熟地炭等炮制品，并且许多经方中都用到地黄。近年来，随着研究的不断深入，不但对地黄的块根进行了化学成分研究，同时对其地上部分地黄叶也进行了研究，从中分离得到了大量的化合物，尤其是环烯醚萜类成分，为阐明地黄的药效物质基础提供了科学依据，并且也把地黄叶开发成了中药新药，避免了中药资源的浪费。
地黄中主要含有环烯醚萜类、紫罗兰酮类、苯乙醇苷类、糖类等化合物，环烯醚萜基本骨架主要有7与8位环氧或双键，4、6和10位多取代，8、10位双键等类型，尤以益母草苷为母体者居多，所含配基以葡萄糖居多，糖的数量一般为3个以内；紫罗兰酮类以单萜和倍半萜为主，以1位双甲基取代，5与6位双键为特征，5位可与糖成苷，偶有与环烯醚萜聚合。
1.改善心肌缺血 生地黄能有效改善心肌功能，对于成年雄性大鼠心肌缺血模型，术前5分钟注射5mg/kg梓醇进行干预，能显著改善心肌缺血再灌注损伤的心脏功能，降低心肌梗死、心肌细胞凋亡和心肌坏死，显著降低血管中过氧亚硝基阴离子（ONOO-）的形成（P＜0.05），增加蛋白激酶（Akt）、内皮型一氧化氮合酶磷酸化和一氧化氮（NO）的生成，提高抗氧化能力，降低一氧化氮合酶表达和超氧阴离子自由基的在心肌缺血再灌注心脏中的产生。表明梓醇增加了生理性NO生成，同时降低ONOO-生成，对心肌缺血再灌注具有心肌保护作用。对于过氧化氢（H2O2）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）凋亡模型，0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL梓醇可以增加H2O2诱导内皮及心肌细胞中B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和死亡启动子（p-Bad）的表达，抑制促凋亡基因（Bax）的表达，同时激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT-B）阿尔茨海默病信号转导通路，还可以减轻H2O2诱导内皮及心肌细胞乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）的释放，增加超氧化物歧化酶（SOD）的浓度，增加细胞清除活性氧（ROS），能够改善内皮功能及心肌功能，为心血管疾病的临床防治提供了新的药物治疗。
对于正常Wistar大鼠，每天给予2.5mg/kg梓醇预处理，用药10天后能够减轻异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌损伤程度，并使肌酸激酶同工酶（CK-MB）与LDH明显降低，明显降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的蛋白表达。地黄中的咖啡酸具有促血管生成作用。
2.对中枢神经系统的作用
（1）保护脑缺血 梓醇和地黄寡糖对脑缺血的保护作用。对于开颅电凝法制备的SD大鼠局灶性脑缺血模型，术后6小时注射5mg/kg梓醇进行干预，4次/日，连续7天，能显著增加微血管和神经元数目，减少星形胶质细胞数目，使胞体和突起数目以及形态特征趋近于正常，对神经血管单元具有较好的保护作用，且能促进脑缺血后神经功能的恢复。对于慢性脑缺血诱导的大鼠脑白质损伤模型，梓醇5mg/kg，连续10天静脉滴注，能明显降低少突胶质细胞凋亡和髓鞘损伤，上调p-Akt表达。梓醇可通过上调p-Akt的表达抑制慢性脑缺血诱导的脑白质损伤。对于局灶性脑缺血（MCAT）动物模型，梓醇15～60mg/kg组可以显著改善神经损伤症状。与对照组相比，梓醇15mg/kg组可显著降低模型动物梗塞区面积（P＜0.05），30mg/kg、60mg/kg组可显著降低脑水肿（P＜0.05）；大鼠永久性脑缺血（pMCAO），术后7天开始，梓醇30mg/kg或60mg/kg组开始改善模型动物神经损伤症状；术后14天，与假手术组比较，缺血侧脑组织IL-10和核转录因子NF-κBp65的含量变化与模型组已经不明显，IL-6水平显著降低（P＜0.05），梓醇15mg/kg灌胃给药14天可以降低模型动物缺血侧脑组织NF-κBp65的量（P＜0.05）。梓醇能改善局灶性脑缺血模型动物急性期及亚急性期神经损伤症状，缩小梗死灶，减轻脑部水肿，其作用可能与抑制脑缺血引起的炎症损伤无关。
对大鼠大脑中动脉永久性局灶性缺血模型，梓醇30mg/kg、60mg/kg给药组能明显改善缺血性脑卒中大鼠姿势反射，增强横木行走的能力和抓握力量（P＜0.05、0.01）；明显增加完整神经细胞的数量（P＜0.01）；脑皮质神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）及mRNA的表达比模型组明显上调（P＜0.05、0.01）。梓醇可上调缺血性脑卒中大鼠大脑皮质NGF、BDNF及mRNA基因表达，促进神经元存活、修复再生，加速其神经功能恢复。梓醇可促进局灶脑缺血大鼠PIC区芽生轴突形成突触连接，增强突触新生。还能明显增加PIC区神经毡内突触数密度（Nv）和面密度（Sv），提示梓醇对脑缺血后突触重构有明显促进作用；表明梓醇能促进局灶脑缺血大鼠PIC区神经元芽生轴突形成新的突触连接，增强突触结构可塑性。1mg/kg、5mg/kg梓醇可以减轻动物神经功能损伤和缩小脑梗死容积，可能通过降低脑内自由基水平、控制脂质过氧化程度，对缺血再灌注引起的大鼠脑损伤产生神经保护作用。
对于永久性结扎大鼠双侧颈总动脉建立慢性脑缺血模型，5mg/kg、10mg/kg梓醇治疗后可显著提高缺血大鼠脑白质髓鞘染色的平均光密度值、提高髓鞘碱性蛋白（MBP）的表达水平、缓解髓鞘的损伤，表明梓醇对脑白质缺血损伤的髓鞘具有保护作用，可明显增加缺血大鼠胼胝体的少突胶质细胞数、抑制少突胶质细胞的凋亡，说明梓醇对脑白质的保护作用与其抗凋亡效应有关。梓醇治疗组胼胝体增多的成熟少突胶质细胞数又明显多于仅由凋亡减少而增加的成熟少突胶质细胞数，表明部分新增的成熟少突胶质细胞数可能来源于分化的少突胶质前体细胞。梓醇可明显降低脑白质星形胶质细胞和小胶质细胞的增生活化，抑制炎症因子的释放。提示梓醇对脑白质的保护作用与其抗炎症效应有关，可明显提高胼胝体中Bcl-2、p-Akt和p-CREB阳性细胞数和表达水平，增加Bcl-2和p-Akt在少突胶质细胞中的表达。
（2）抑制神经衰老 梓醇和地黄多糖对神经衰老有保护作用。梓醇对于D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老小鼠模型大脑胆碱能系统及炎性细胞因子具有神经保护作用。模型动物给药2周，梓醇能显著降低衰老小鼠大脑乙酰胆碱酯（AChE）的活性，显著增加其前脑基底胆碱乙酰转移酶（ChAT）阳性神经元表达，增加毒蕈碱乙酰胆碱受体M1（mAChR1）的表达，并且降低衰老小鼠大脑中TNF-α、IL-1β和晚期糖基化终产物（AGEs）的量。实验研究表明，梓醇能够对D-半乳糖诱导的衰老小鼠脑具有保护作用，其作用机制可能是对小鼠大脑的胆碱能和免疫损伤具有保护作用；对D-半乳糖致亚急性衰老小鼠模型，同时在前2周和后2周分别用梓醇2.5mg/kg，预防和治疗后可以改善衰老模型小鼠的学习记忆能力，并显著提高脑中SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性，降低丙二醛（MDA）水平，表明梓醇可改善D-gal致衰老小鼠的学习记忆障碍，此作用可能与梓醇的抗氧化作用有关；对谷氨酸诱导SD大鼠海马神经元损伤，0.2mg/L、1.0mg/L、5.0mg/L梓醇可不同程度地改善谷氨酸损伤引起的神经细胞形态的改变，提高细胞存活力减少LDH的漏出，降低细胞凋亡率，并呈一定的剂量相关。梓醇对谷氨酸诱导的海马神经细胞损伤有保护作用。
有学者用淀粉样蛋白β加谷氨酸受体激动剂诱导的神经退行性改变小鼠模型，梓醇治疗2～3个月后，可以大大提高小鼠的学习能力和记忆力，梓醇能够升高动物模型大脑中脑源性神经营养因子（BDNF）水平，其神经保护作用机制与多奈哌齐不同。可见，对于淀粉样蛋白β加谷氨酸受体激动剂诱导的神经退行性改变，梓醇具有一定的治疗作用。对淀粉样前体蛋白（APP）/早老素（PS1）APP/PS1双转基因小鼠，每天腹腔注射梓醇5mg/kg，连续3周，能显著缓解阿尔茨海默病模型小鼠的焦虑情绪，这种改善作用可能是通过改善神经元及突触的丢失来实现的。地黄多糖具有抗焦虑的作用，其机制可能与抑制大鼠海马区β-突触核蛋白、DJ-1、过氧化物酶-2、过氧化物酶-6、二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH-1）和铁硫蛋白的下调有关。
（3）保护脑损伤 梓醇和地黄多糖对脑损伤有保护作用。梓醇可显著改善1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）引起的小鼠行动能力损害，显著升高帕金森氏病小鼠纹状体内多巴胺浓度，并呈剂量相关，这一作用可能与黑质致密部胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）浓度依赖的酪氨酸羟化酶神经元数量和纹状体内多巴胺转运体密度升高有关。在给予GDNF受体抑制剂后，梓醇对1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）诱导的中脑神经细胞损伤的保护作用明显减弱。表明梓醇抗帕金森病的作用机制可能与增强纹状体内GDNF的表达有关。对于鱼藤酮所致小鼠脑线粒体损伤模型，每天注射10mg/kg梓醇，连续7天，可增加GSH的量，减少膜电位的丢失和活性氧的生成，抑制LDH的释放，对小鼠脑线粒体具有保护作用，通过恢复脑内线粒体复合物酶活性和膜电位水平、减少线粒体内ROS生成的作用而抑制鱼藤酮诱导的脑损伤。由东莨菪碱所致小鼠空间学习记忆障碍，每天尾静脉注射梓醇9mg/kg，连续3天后可改善东莨菪碱诱导的学习和记忆障碍，其机制可能与促进BDNF表达，增加脑乙酰胆碱（ACh）含量有关。
对于脂多糖（LPS）诱导的神经退行性疾病，梓醇能刺激Bcl-2的表达，抑制Bax蛋白的表达。对于LPS诱导的PC12细胞，梓醇能够减少Ca2+浓度增加，下调钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）磷酸化，阻断钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）依赖的凋亡信号调节激酶（ASK1）/-c-Jun氨基端激酶（JNK）/丝裂原活化蛋白激酶p38信号级联，同时减少LPS诱导的PC12神经细胞株凋亡。因此，梓醇对LPS诱导的PC12细胞凋亡的保护作用，其作用机制与CaMKⅡ的依赖ASK-1/JNK/p38信号通路之间有密切联系。采用脂多糖（LPS）与干扰素y（IFN-y）共同刺激星形胶质细胞诱导炎症反应，梓醇显著抑制NO和ROS的生成，削弱了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，明显下调炎症基因iNOS、环氧化酶2（COX-2）和Toll样受体-4（TLR4）的表达，其抗炎作用是通过调节核转录因子-κB（NF-κB）的激活，控制下游炎症因子的表达与释放，从而抑制星形胶质细胞激活诱发的炎症反应，最终实现神经保护的目的。
对于大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）诱导分化为神经样细胞，用200μg/L地黄多糖诱导24小时，连续培养7天，诱导后的细胞伸出突起交互成复杂网状，细胞神经元蛋白阳性表达率97.9%，在高钾刺激下细胞膜电位迅速升高，细胞内钙离子流增加，细胞突触发生了胞吞胞吐现象，其机制是地黄多糖抑制Notch1蛋白的表达，Notch1mRNA随时间变化表达下降，Presenilin1表达先降低后略有回升，Hes1表达下降，Mash1表达升高，Jagged1表达先升高后降低，并影响Notch信号通路相关基因的表达。
3.降血糖、调血脂 地黄能有效改善细胞糖脂代谢，给模型动物静脉注射梓醇200μmol/L可明显增高3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖消耗量（P＜0.01），抑制过氧化物酶体增长因子活化受体（PPAR-γ）蛋白表达，具有体外调节脂肪细胞糖脂代谢的作用。梓醇能降低链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠血糖，并呈剂量相关，其作用机制是通过促进β-内啡肽的释放，提高葡萄糖转运率，抑制糖异生有关。0.1mg/kg梓醇能增强STZ-糖尿病大鼠比目鱼肌对葡萄糖的摄取，呈浓度相关；促进肝糖原合成，增加葡萄糖的利用，从而降低血糖。梓醇能显著降低高脂饮食联合STZ建立的糖尿病模型肾重指数，改善肾功能和病理变化，降低血管紧张素Ⅱ、肾皮质转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、纤维连接蛋白（FN）、Ⅳ型胶原的组织水平，下调TGF-β1和结缔组织生长因子（CTGF）的mRNA表达，通过抑制TGF-β1、CTGF和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的表达，减少细胞外基质累积。给肥胖糖尿病模型大鼠腹腔注射地黄多糖，中、高剂量组分别20mg/kg、30mg/kg，1次/日，每次0.2mL，结果可以有效改善的空腹血糖（FBG）、胰岛素水平、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等相关生化指标，同时血清中大鼠血清中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）的水平也有所升高，因此，地黄多糖可以通过促进GLP-1、GIP的分泌对肥胖糖尿病大鼠起到治疗作用。
梓醇能够抑制晚期糖基化终产物（AGEs）诱导的单核细胞THP-1炎症表达，抑制炎症介质表达，显著降低NF-κB的转录活性，抑制AGE诱核对导的丝裂原活化蛋白激酶（MAP）磷酸化，IkBα和NF-kB核定位的降解，抑制细胞内ROS产生，达到抑制NADPH氧化酶活性的双重作用，从而抑制AGE介导的炎症。毛蕊花糖苷抑制AGEs生成，浓度为1×10-5mol/L时的抑制率为17.4%，梓醇和水苏糖对果糖胺抑制作用较强，IC50分别为4.2×10-8mol/L、9.4×10-8mol/L。高脂饲料诱导的慢性应激大鼠，地黄寡糖能增加胸腺和脾脏的器官质量，降低空腹血糖水平，改善葡萄糖耐量异常，增加肝脏和肌肉中糖原的储量，减少糖异生的能力和血浆游离脂肪酸的水平，以及血浆中三酰甘油和总胆固醇水平；而血浆皮质酮水平下降，血浆瘦蛋白水平增加，机制可能是地黄寡糖通过多途径和多靶点重建神经内分泌免疫调节网络中的葡萄糖稳态所介导。
4.细胞毒活性 对于体外培养的5种人肿瘤细胞回盲部腺癌HCT-8细胞、肝癌Bel-7402细胞、胃癌BGC-823细胞、肺腺癌A549细胞、卵巢癌A2780细胞，地黄新苷A～E及J～K、frehmaglutinA～D用量≤10μmol/L时均不显示细胞毒活性；而对D-氨基半乳糖诱导的人肝细胞株HL-7702损伤模型，地黄新苷C、地黄新苷J～K、去乙酰野芝麻苷、frehmaglutinC、2-phenylethyl-O-β-D-xylopyranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside、红景天苷、落叶松脂醇-4′-O-β-D-吡喃型葡萄糖苷、2-methoxy-4-methylphenyl-O-β-Dapiofuranosyl-（1→6）--D-glucopyranoside、rhamnopyranosylvanilloyl、（7R，8S，7′R，8′S）-4，9，4′，9′-tetrahydroxy-3，3′-dimethoxy-7，7-epoxylignan9-O-D-glu-copyranoside和1-methyl-1，2，3，4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylicacid在浓度为10μmol/L时，具有肝损伤保护作用，glutinosalactoneC表现出细胞毒活性，IC508.35～39.25μmol/L；glutinosalactoneA～B对人肿瘤细胞株MCF-7、MG63和HepG2不显示细胞毒作用。梓醇对高糖诱导的人神经瘤细胞系SH-SY5Y细胞凋亡具有保护作用，1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL组细胞存活率均明显升高，其机制可能与梓醇的抗氧化作用有关。
5.抗电离辐射 人淋巴细胞AHH-1在照射前给予梓醇25～100mg/mL干预，可显著抑制电离辐射诱导的细胞凋亡，增加细胞活力。同时，梓醇25～100mg/kg降低了胃肠道的形态学损伤，降低血浆中MDA和肠中8-羟基脱氧鸟苷水平，增加体内血浆中内源性抗氧化剂和外周血白细胞和血小板，放射保护作用可能与减少活性氧有关。
6.抗骨质疏松 以小鼠成骨细胞株MC3T3-E1作为药物筛选的细胞模型，梓醇1×10-7～1×10-9mol/L，分别培养24小时、48小时，促进成骨细胞株MC3T3-E1细胞增殖；梓醇1×10-5～1×10-6mol/L培养48小时、72小时可提高成骨细胞株MC3T3-E1细胞内碱性磷酸酶的活性；梓醇1×10-5～1×10-6 mol/L培养8天、12天能明显促进成骨细胞MC3T3-E1骨钙素合成和分泌；梓醇1×10-5～1×10-6mol/L培养19天，能增加成骨细胞株MC3T3-E1细胞的矿化结节（MBNS）数目。因此，梓醇可以提高成骨细胞株MC3T3-E1增殖和分化能力，梓醇可能是地黄治疗骨质疏松作用的活性成分之一。毛蕊花糖苷明显抑制破骨细胞的分化和形成，减少骨质流失。
7.保护脏器 地黄寡糖能显著改善四氯化碳产生的肝损伤生理指标，使肝脏中升高的MDA降低，可以防止活性氧相关的肝损害。0.1～0.4g/L地黄低聚糖体外培养人脂肪组织来源干细胞（hASCs）12h，可促进分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、基质细胞衍生因子-lα（SDF-lα）（P＜0.05），而对于碱性成纤维细胞生长因（bFGF）的分泌无明显影响，增强hASCs的旁分泌作用；熟地黄寡糖能促进脂肪来源的间充质干细胞（ADMSCs）增殖，减轻H2O2诱导的细胞凋亡，增加细胞活力和增殖能力，这种保护作用与上调血管内皮生长因子和肝细胞生长因子有关。而对于体外培养的小型猪脂肪组织来源干细胞，地黄低聚糖可以促进表面抗原CD29、CD44、CD90、CD105表达，而对于CD31、CD34、CD45、HLA-DR表达无明显影响。地黄低聚糖浓度在0.01～1g/L内对体外培养的小型猪ASCs具有促增殖作用（P＜0.05），最佳浓度为0.1g/L。地黄多糖能够促进脾淋巴细胞增殖，改善脾脏组织学变化，提高创伤小鼠脾指数和脾脏免疫功能，进而促进创面愈合。熟地黄多糖具有抗疲劳作用，其机制与增加肝糖原储存，减少血清尿素氮和血乳酸的蓄积有关。
8.提高免疫功能 地黄多糖上调小鼠骨髓来源的树突状细胞CD40、CD80、CD83、CD86和MHCⅡ分子的表达，下调由于IL-12和TNF-α生成诱导的胞饮作用和吞噬作用，有效地促进树突状细胞的成熟，增强宿主免疫。地黄多糖显著刺激淋巴细胞增殖和T细胞的生长速度，上调T淋巴细胞中IL-2和IFN-γ的生成，具有免疫增强活性。
9.其他作用 毛蕊花糖苷抑制黑色素瘤B16F10细胞上的酪氨酸酶活性和黑色素的合成，降低酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）和小眼畸形转录因子（MITF）的蛋白质水平，增加细胞外调节激酶（ERK）的磷酸化。此外，毛蕊花糖苷抑制α-促黑素细胞激素诱导和照射紫外吸收导致的黑色素生成。表明毛蕊花糖苷通过激活ERK信号，从而下调MITF、酪氨酸酶和TRP-1的生成，降低B16F10细胞酪氨酸酶活性和黑素的生成。