病因及发病机制
糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因有明显差异，即使在同一类型中也存在异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应。在这一过程中，任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
（一）1型糖尿病
绝大多数是自身免疫性1型糖尿病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素（如病毒感染、化学毒物和饮食等）作用于遗传易感性高的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。近年来证实，随着儿童青少年超重和肥胖发病率的升高，部分T1DM也存在胰岛素抵抗，后者在T1DM的发病和（或）加速病情恶化中也起一定作用。T1DM的发病环节和临床表现具有高度异质性。
1.遗传因素
遗传在1型糖尿病的发病中有一定作用。对1型糖尿病同卵双胎长期追踪的结果表明，发生糖尿病的一致率可达50%；然而从父母到子女的垂直传递率却很低，如双亲中一人患1型糖尿病，其子女患病的风险率仅为2%～5%。
T1DM遗传易感性涉及50多个基因，包括HLA基因和非HLA基因，现尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因，贡献了遗传易感性的50%，其他为次效基因。HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8+杀伤T淋巴细胞的免疫耐受和免疫损伤，从而参与了T1DM的发病。90%～95%的1型糖尿病患者携带HLA-DR3、-DR4或-DR3/-DR4抗原，而在正常人中仅为40%～50%。这提示HLA-DR3、-DR4是1型糖尿病发生的遗传背景。而在多数人群，与1型糖尿病相关性最强的HLA等位基因是DQBI*0302和（或）DQBI*0201。因此，目前认为HLA-DQ和HLA-DR是1型糖尿病的致病等位基因。
2.环境因素
与1型糖尿病发病有关的环境因素主要有病毒感染、致糖尿病化学物质及饮食因素等。环境因素以病毒感染最为重要。
（1）病毒感染
已发现腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑-心肌炎病毒及肝炎病毒等与1型糖尿病的发病有关。其发病机制可能是：
①病毒直接破坏胰岛β细胞，并在病毒损伤胰岛β细胞后激发自身免疫反应，后者进一步损伤β细胞。
②病毒作用于免疫系统，诱发自身免疫反应。在这些发病机制中，可能都有遗传因素参与，使胰岛β细胞或免疫系统易受病毒侵袭，或使免疫系统对病毒感染产生异常应答反应。病毒感染诱发自身免疫反应的机制可能与病毒抗原和宿主抗原决定簇的结构存在相同或相似序列有关。
（2）致糖尿病化学物质
对胰岛β细胞有毒性作用的化学物质或药物（如Vacor、四氧嘧啶、链脲佐菌素、喷他脒等）作用于胰岛β细胞，导致β细胞破坏。例如，β细胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因，β细胞即作为抗原呈递细胞而诱发自身免疫反应，导致选择性胰岛β细胞损伤，并引发糖尿病。
（3）饮食因素
有报道认为，牛奶喂养的婴儿发生1型糖尿病的风险高，可能是牛奶与胰岛β细胞表面的某些抗原相似所致。“分子模拟机制”（Molecular Mimicry）认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应，甚至产生自身免疫性病变。牛奶蛋白只对携带HLADQ/DR易感基因的个体敏感，引发的自身免疫反应使胰岛β细胞受损，进而导致1型糖尿病。
3.自身免疫因素
1型糖尿病的自身免疫因素包括体液免疫（自身抗体）和细胞免疫两个方面，但两者之间又有密切联系。
（1）体液免疫（自身抗体）
约90%新发病的1型糖尿病患者循环血中存在多种抗胰岛β细胞自身抗体。目前，至少发现了10种，其中研究得较多的是胰岛细胞自身抗体（Islet Cell Autoantibody，ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）、蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（IA-2A）和锌转运体8自身抗体（ZnT8A）。这些抗体均是胰岛β细胞自身免疫损伤的标志物。在糖尿病发病前，某些抗体已存在于血清中，因而对预测1型糖尿病有一定意义。ICA是胰岛4种细胞共有的抗胞浆组分抗体；GADA和IAA则相对独立，但IAA与外源性胰岛素引起的抗体相同。
（2）细胞免疫
细胞免疫在1型糖尿病发病中的作用比体液免疫更重要。新发病的1型糖尿病患者在胰岛炎症浸润细胞和β细胞表面可观察到HLA-DR抗原的异常表达和（或）IL-2受体与胰岛细胞表面HLA-1类抗原的过度表达，而外周血的CD4+/CD8+比例，以及IL-1、TNF-α、INFγ水平升高。
目前认为，1型糖尿病是一种由淋巴细胞介导的、以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病，特异性抗原、组织相容性抗原和T淋巴细胞受体构成三元复合体（Complex），共同参与免疫反应，以特异性免疫识别为条件，激活T淋巴细胞，启动胰岛β细胞的损毁过程。T1DM存在着遗传异质性，对于遗传背景不同的亚型，其病因、发病机制及临床表现不尽相同。
（二）2型糖尿病
2型糖尿病发病的基本环节：胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗比较清楚，但引起这两个基本病理生理特点的机制尚不太清楚。
1.遗传和环境因素
遗传因素在2型糖尿病的病因中较1型糖尿病明显。同卵双胎患2型糖尿病一致率为90%；双亲中一人患2型糖尿病，其子女患病的风险率为5%～10%；父母皆患病，子代发病风险达70%～80%。
大多数2型糖尿病为多个基因和多种环境因素共同参与并相互作用的多基因多因素复杂病（Complex Disease），一般有以下特点：
①参与发病的基因多，但各参与基因的作用程度不同；起主要作用者为主效基因（Major Gene or Master Gene），作用较小者为次要基因（Minor Gene），即各个基因对糖代谢的影响程度与效果不同，各基因间可呈正性或负性交互作用；
②不同患者致病易感基因的种类不同，非糖尿病者也可有致病易感基因，但负荷量较小；
③各易感基因分别作用于糖代谢的不同环节。
这些特点赋予2型糖尿病的异质性，给遗传学病因研究带来极大障碍。
流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足和增龄是2型糖尿病的主要环境因素，高血压、血脂异常患者的2型糖尿病患病风险增加。在这些环境因素中，肥胖居于中心地位。因为它既是许多环境因素的结果，又可能是多环境因素的原因。肥胖与2型糖尿病有密切关系。患2型糖尿病的日本人和中国人中30%有肥胖，北美人中60%～70%存在肥胖。流行病学调查显示，肥胖者的外周组织胰岛素受体数目减少、葡萄糖氧化利用或非氧化利用障碍、胰岛素对肝糖输出的抑制作用降低和游离脂肪酸代谢增高均可影响葡萄糖的利用，需分泌更多的胰岛素代偿缺陷。虽然肥胖者均存在胰岛素抵抗，但内脏型肥胖较外周肥胖、脂肪细胞体积增大较数目增多更易发生胰岛素抵抗。在遗传背景的影响下，长期而严重的胰岛素抵抗最终导致β细胞功能衰竭。
2.胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷（胰岛素分泌不足）
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病的基本特征。研究导致两个方面缺陷的候选基因功能和致病原理，是探讨2型糖尿病发病机制的重要途径。虽然目前已经发现TCF7L2（Transcription Factor7-like2）基因的致病作用最大，但迄今尚未发现主效基因。
（1）胰岛素抵抗
2型糖尿病的胰岛素抵抗主要发生在受体和受体后水平，并可能至少来自4个方面。
①胰岛素受体底物-1（Insulin Receptor Substance1，IRS-1）和IRS-2：胰岛素与其受体结合后信号向细胞内传导，首先使IRS的酪氨酸残基磷酸化而被激活，活化的IRS再与含有sHz结构域的效应蛋白结合成多亚基信号转导复合物，使信号逐级放大，并向多个方向传递胰岛素的生物信息，使其发挥代谢调节作用。IRS-1和IRS-2在胰岛素信号转导中的表型为联合基因-剂量效应（Combined Gene-dosage Effects），需有IRS-1和IRS-2双等位基因（Diallelic）突变才使胰岛素信号在细胞内转导受阻而引起胰岛素抵抗。IRS-1基因至少有4种突变（Aia513Pro、Gly819Arg、Gly972Arg和Arg1221Cys；IRS-2为Gly1057Asp）与胰岛素抵抗关联。
②葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter4，GLUT4）：GLUT4存在于肌肉和脂肪细胞中。在胰岛素作用下，磷酸化IRS-1激活磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol3Kinase，PI3K），使GLUT4转位到细胞浆膜，加速葡萄糖的易化转运（Facilitated Transport）增加肌肉对葡萄糖的摄取。GLUT4基因变异可使GLUT4表达和转位受阻，导致受体后胰岛素抵抗。
③胰岛素受体：胰岛素与其受体α亚单位结合后，激活酪氨酸激酶，刺激β亚单位酪氨酸残基磷酸化，从而传递胰岛素的多种生物效应。编码α和β亚单位的基因位于染色体19q。现已发现50多个突变位点与许多伴有糖尿病的遗传综合征相关，造成不同部位的胰岛素受体或受体后抵抗。
④解耦联蛋白（Uncoupling Protein，UCP）：又称为产热素（Thermogenin），是线粒体膜的一种质子转运蛋白，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代谢活跃的组织表达。UCP被激活后，线粒体膜内外侧的质子电化梯度减弱或消失，呼吸链的氧化-磷酸化解耦联，ATP用于生物氧化的大部分化学能以热能方式释放，同时导致体脂消耗。UCP基因突变或多态性变异使其表达不足和（或）功能障碍，导致外周组织脂肪酸和葡萄糖代谢能力降低而导致胰岛素抵抗。
（2）β细胞功能缺陷
β细胞功能缺陷在T2DM的发病中起关键作用，β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制。从糖耐量正常到IGT再到T2DM的进程中，β细胞功能呈进行性减退。β细胞功能缺陷主要表现为：
①胰岛素分泌量的缺陷：T2DM早期空腹胰岛素水平正常或升高，葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多；随着疾病进展，胰岛素最大分泌水平降低。
②胰岛素分泌模式异常：静脉注射葡萄糖后（IVGTT或高糖钳夹试验），第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验中，早时相胰岛素分泌延迟、减弱或消失；疾病早期，第二时相（或晚时相）胰岛素分泌呈代偿性升高及峰值后移。病情进一步发展则对葡萄糖和非葡萄糖刺激反应均减退。
③胰岛素脉冲式分泌缺陷：胰岛素快速分泌减弱及昼夜节律紊乱。
④胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原（胰岛素）的比例增加。
目前，造成胰岛β细胞缺陷的病因和易感因素、导致β细胞损害的启动因素和加重机制仍不明确。可能涉及多因素，且可能主要是由基因决定的。在糖尿病发病过程中，线粒体功能异常、三羧酸循环碳的提供和消耗异常、AMPK/丙二酰辅酶A、TG/FFA循环、β细胞合成和分泌胰岛素的生物学过程的障碍、子宫内或生命早期的内分泌激素改变和营养不良等引起的β细胞数量减少等都可能是β细胞缺陷的先天因素；糖脂毒性、氧化应激、内质网应激等则可能是β细胞缺陷的始动因素；而糖脂毒性、氧化应激和内质网应激、胰岛炎症、糖基化终末产物在胰岛堆积、胰岛脂肪和（或）淀粉样物质沉积等，导致β细胞对葡萄糖的敏感性下降、β细胞低分化（或转分化）和（或）过度凋亡等使β细胞的结构和功能进一步恶化。
（3）胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷
胰岛中，α细胞分泌胰高血糖素在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。T2DM病人由于胰岛β细胞数量明显减少，α、β细胞比例显著增加；同时α细胞对葡萄糖的敏感性下降，从而导致胰高血糖素分泌增多，肝糖输出增加。
肠促胰素GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进β细胞增殖和减少凋亡、改善血管内皮功能和保护心脏功能等。GLP-1在体内迅速被DPP-Ⅳ降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2min。已证实，T2DM病人负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高T2DM病人GLP-1水平后，可观察到葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并可恢复α细胞对葡萄糖的敏感性。
综上所述，2型糖尿病发病涉及胰岛素作用和胰岛素分泌两个方面的缺陷，两者与遗传因素和环境因素均有关，环境因素通过遗传因素起作用。糖尿病遗传易感个体的早期即存在胰岛素抵抗。在漫长的生活过程中，由于不利环境因素的影响或疾病本身的演进，胰岛素抵抗逐渐加重。为弥补胰岛素作用的日益减退及防止血糖升高，β细胞的胰岛素呈代偿性分泌增多（高胰岛素血症）。在此过程中，β细胞增殖和凋亡均增加，但后者更甚。当β细胞分泌能力不足以代偿胰岛素抵抗时，即出现糖代谢紊乱。首先是餐后血糖升高（IGT期）。当胰岛素抵抗进一步加重，β细胞因长期代偿过度而衰竭时，血糖进一步升高，终致糖尿病。高血糖又可抑制葡萄糖介导的β细胞胰岛素分泌反应，增强胰岛素抵抗（葡萄糖毒性，Glucose Toxicity），并形成胰岛素分泌与作用缺陷间恶性循环。