四、治疗
（一）治疗原则
1.根据ASCVD危险程度确定干预策略
依据ASCVD发病风险采取不同强度的干预措施是防治血脂异常的核心策略。ASCVD总体风险是多种危险因素复杂交互作用的结果。全面评价ASCVD总体风险是制定血脂异常个体化干预策略的基础。ASCVD总体风险评估流程见图4.3。
图4.3 中国成人ASCVD总体发病风险评估流程图（摘自《中国血脂管理指南（2023年）》）
2.将降低LDL-C作为首要降脂靶点
评估ASCVD风险的常规血脂指标包括TC、LDL-C、HDL-C和TG。在绝大多数降脂干预研究中，均采用LDL-C作为观察降脂效果与ASCVD风险下降关系的指标。荟萃分析显示，LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%～23%。因此，我国的血脂管理指南也推荐LDL-C作为降脂治疗的首要目标。
3.血脂干预靶点目标值
根据ASCVD总体危险分层，设定调脂治疗干预靶点的目标值（表4.10）。
表4.10 降脂靶点的目标值
（二）生活方式干预
降脂治疗中，首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等，其中合理膳食对血脂影响较大。关于ASCVD预防中的膳食推荐，较为一致的认识是要限制饱和脂肪酸及反式脂肪的摄入，增加水果、蔬菜、全谷薯类、膳食纤维及鱼类的摄入。对于ASCVD中高危人群和高胆固醇血症患者，应特别强调减少膳食胆固醇的摄入，每天膳食胆固醇摄入量应在300mg以下。
（三）药物治疗
当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。
1.他汀类药物
他汀类药物又称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，也能轻度降低血清TG水平和升高HDL-C水平。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的防治。
目前，我国临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但其剂量增倍，LDL-C降低效果只增加6%，而且有潜在的副作用，如肝功能损害、肌病及新发糖尿病等。结合我国人群对大剂量他汀类药物的耐受性较欧美人群差，不建议使用高强度大剂量他汀类药物，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。对于他汀类药物不耐受者，可使用天然降脂药血脂康作为起始降脂治疗。
例如，在采用中等强度他汀类药物基础上仍不达标，则考虑联合治疗[联合胆固醇吸收抑制剂和（或）PCSK9抑制剂]。
大多数病人对他汀类耐受性良好。少数接受大剂量治疗的病人可出现转氨酶升高、肌痛、肌炎、血清肌酸激酶升高，极少数可发生横纹肌溶解而致急性肾衰竭。长期应用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险。他汀不宜与环孢素、雷公藤、环磷酰胺、大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药（如酮康唑）等合用。儿童、孕妇、哺乳期妇女和准备生育的妇女不宜服用。
2.胆固醇吸收抑制剂
胆固醇吸收抑制剂在肠道刷状缘水平通过与尼曼匹克C1相互作用从而抑制饮食和胆汁胆固醇在肠道的吸收，而不影响脂溶性营养素的吸收，包括依折麦布和海博麦布。研究证实，依折麦布与他汀类药物联合时，相较于安慰剂，LDL-C水平可进一步降低18%～20%。该药耐受性良好，常见不良反应为一过性头痛和消化道症状。妊娠期和哺乳期妇女禁用。
3.前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）
PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR结合并使其降解，从而减少LDLR对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，促进LDL-C的清除。已上市的PCSK9抑制剂主要有PCSK9单抗，而PCSK9小干扰RNA，即Inclisiran，在欧美已批准上市。
PCSK9单抗的作用机制是靶向作用于PCSK9蛋白。PCSK9抗体结合血浆PCSK9，减少细胞表面的LDLR分解代谢，从而降低循环LDL-C水平。目前，获批上市的有两种全人源单抗，分别是依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）。依洛尤单抗140mg或阿利西尤单抗75mg，每两周1次皮下注射，安全性和耐受性好，最常见的副作用包括注射部位发痒和流感样症状。
4.普罗布考
普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。常用剂量为0.5g/次，2次/天。主要适用于FH患者，尤其是HoFH及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用。常见不良反应为胃肠道反应，也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等，极为少见的严重不良反应为QT间期延长。室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者禁用。目前，主要联合其他降脂药物用于治疗FH患者，以减轻皮肤黄色瘤发生及严重程度。
5.胆酸螯合剂
胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。临床用法：考来烯胺5g/次，3次/天；考来替泊5g/次，3次/天；考来维仑1.875g/次，2次/天。与他汀类药物联用，可明显提高降脂疗效。常见不良反应有胃肠道不适、便秘、影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清TG＞4.5mmol/L。
6.其他降脂药
脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用，该药的不良反应少见。多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物，常用剂量为10～20mg/d，降脂作用起效较弱且慢，不良反应少见。
7.贝特类药物
贝特类药物通过激活PPARα和激活LPL而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物有（含缓释剂型）非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐（吉非贝齐）。常见不良反应与他汀类药物相似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等。
8.烟酸类药物
烟酸类药物大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。降脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有皮肤瘙痒、皮疹、肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等。慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。
9.高纯度ω-3脂肪酸
ω-3脂肪酸通过减少TG合成与分泌及TG掺入VLDL和增强TG从VLDL颗粒中清除来降低血清TG浓度。不同成分的ω-3脂肪酸产品降低TG的疗效相似，临床主要用于治疗高TG血症。ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA和EPA）和ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA和EPA，以及只含EPA的IPE），均被批准用于严重高TG血症（≥5.6mmol/L）成人患者。
10.降脂药物联合应用
降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少降脂药物的不良反应发生率。目前，可选择的主要联合应用方案包括：
①他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合；
②他汀类药物与PCSK9抑制剂联合；
③他汀类药物与高纯度IPE联合等。
11.降脂治疗的其他措施
脂蛋白分离、肝移植、部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术，作为辅助治疗措施用于FH患者。脂蛋白血浆置换效果肯定。
（四）特殊人群血脂异常的管理
1.高血压
高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，高血压患者动脉内皮细胞功能障碍及内膜增厚均可加速动脉粥样硬化发生发展。在一级预防中，高血压患者降脂目标需要根据评估的ASCVD风险确定。在进行人群ASCVD风险评估时，将有无高血压特别列出，强调对高血压患者血脂管理的重要性。应根据危险分层，确定高血压个体相应的LDL-C目标值，予以积极降胆固醇治疗。
2.糖尿病
糖尿病是ASCVD的重要独立危险因素。有研究提示，血脂异常对糖尿病患者ASCVD风险影响最大。糖尿病患者的血脂异常特点为TG升高，HDL-C降低，LDL-C正常或轻度升高。糖尿病患者推荐采用LDL-C和非HDL-C同时作为降脂目标。≥40岁的糖尿病患者均为高危，1型糖尿病病程≥20年可作为高危。而＜40岁的糖尿病患者，应结合ASCVD其他因素（高血压、吸烟、HDL-C）和（或）靶器官损害确定ASCVD风险；如患者有≥3个危险因素或合并靶器官损害，也应视为ASCVD高危；对于ASCVD风险为中、低危的糖尿病患者，均应将LDL-C控制在2.6mmol/L以下（表4.11）。
表4.11 糖尿病患者血脂目标值推荐
注：①ASCVD—动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C—低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C—高密度脂蛋白胆固醇。
②*—ASCVD高危的患者指年龄≥40岁的糖尿病患者，20～39岁糖尿病有≥3种危险因素或合并靶器官损害，或者1型糖尿病病程≥20年可作为ASCVD高危。
③主要危险因素：高血压、血脂异常、吸烟、肥胖、早发冠心病家族史。靶器官损害：蛋白尿、肾功能损害、左心室肥厚或视网膜病变。
3.慢性肾脏病
合并CKD的CVD患者死亡风险显著增高。CKD3～4期患者直接归于ASCVD高危人群。CKD患者的血脂特点为TG升高明显而HDL-C降低及sdLDL颗粒明显增加。CKD因影响Lp（a）代谢而使患者Lp（a）水平明显升高。但他汀类药物治疗对ASCVD风险的降低受患者肾功能状态的影响，在轻中度肾功能不全患者中，他汀类药物治疗能显著降低其ASCVD风险。CKD患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，尤其是在肾功能进行性减退或估算肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/（min·1.73m2）时，并且发病风险与他汀类药物剂量密切相关，故应避免大剂量应用。贝特类药物可升高肌酐水平，中重度CKD患者与他汀类药物联用时，可能增加肌病风险。