成骨细胞分化的调控因素

间充质干细胞是分布于骨髓、脐带血、脂肪组织和胎盘组织等的多功能细胞，具有多向分化潜力，包括成骨、成软骨、成脂肪和肌肉等。其中，成骨分化是由多种细胞因子、信号通路调控，包括Wnts、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等。

1.Wnt信号系统 研究发现经典Wnt信号通路与成骨分化和骨形成密切相关，是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。Wnt是遗传学领域的首字母缩写，代表“Wingless／Integrated”。Wnt是分泌性糖蛋白，分子量为39～46 kD，是F-跨膜卷曲蛋白受体家族（FZD）的配体。Wnt通过β-连环蛋白（β-catenin）作用来激活核内基因转录的Wnt信号通路，成骨细胞外Wnt因子与膜受体卷曲蛋白（Frizzled，Fz）家族的7次跨膜受体和LRP5及LRP6传导信号至β-catenin，然后进入细胞核内与T细胞转录因子（T cell-speci fc i transcription factor，TCF）／淋巴增强因子（lymphoid enhancing factor，LEF）共同结合形成复合体，激活下游靶基因的转录，促进成骨细胞的分化。β-catenin的条件性敲除则会导致膜内成骨和软骨内成骨时以成软骨为主，而非成骨。

2.PTH 信号系统 甲状旁腺激素（PTH）由84个氨基酸组成，是一种具有合成代谢和分解代谢双重作用的G蛋白偶联受体信号蛋白，由甲状旁腺主细胞和嗜酸性粒细胞合成、分泌。PTH 是维持机体钙平衡的重要激素之一，通过作用于肾和骨的特异性受体调节钙磷的动态平衡。

PTH 有PTH1和PTH2两种亚型。PTH1主要存在于肾脏和骨组织中，当PTH 与成骨细胞上的PTH1R 受体结合后，可激活细胞内信号通路的活化，包括c AMP／PKA（protein kinase A）和PKC（protein kinase C）信号通路，从而发挥其生物作用。(https://www.daowen.com)

PTH 氨基端1～34片段[hPTH（1～34）]，具有全分子PTH 与受体结合的能力及生物活性，其第1、第2位氨基酸是生物学活性所必须。2002年11月hPTH（1-34）被美国FDA 批准为具有骨形成作用治疗骨质疏松症的新药正式上市。实验证实，PTH 刺激骨形成的机制是增加成骨细胞的数量和活性，增加骨重建率，从而显著改善骨小梁厚度、骨量、骨微结构。已有证据表明，hPTH（1-34）可迅速促进骨形成，该药物被推荐的患者群体为骨质疏松性骨折者和严重的骨质疏松症患者。

3.BMP信号系统 骨形态发生蛋白（BMP）又称骨形成蛋白，在骨组织中表达，是一种多功能生长因子，属于TGF-β超家族。BMP在发育方面起着重要作用，如控制骨骼发育、牙齿发育等基本的骨组织发育过程。BMPs在骨组织中表达，BMP家族各成员具有不同的成骨活性，以BMP-2、BMP-4、BMP-7诱导成骨分化的作用较强，其中又以BMP-2作用最强，当条件性敲除小鼠BMP配体，在骨组织中则表现为骨骼缺陷。

4.TGF-β信号系统 转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是多功能细胞因子的大家族，包括至少30种相关的配体分子，参与调控多种不同类型细胞的增殖、迁移和分化。在骨骼中，随着浓度和作用环境的变化，TGF-β可以正性或负性影响骨形成。TGF-β受体分为TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ3个亚型，在TGF-β诱导的信号转导中，TGF-β首先直接与受体TβR-Ⅱ结合形成复合物，随后被TβR-Ⅰ识别并结合形成TβR-Ⅱ-TGF-β-TβR-Ⅰ三聚体复合物，再诱导转录激活因子Smad2和Smad3的激活，Smad3的表达会增强骨基质蛋白质的水平、碱性磷酸酶（ALP）活性和矿化作用，从而增加骨形成。

5.Runx2转录因子 Runt相关转录因子（runt-related transcription factor，Runx）作为细胞信号传导的一类重要的转录因子，在发育、细胞增殖分化和凋亡中起着关键作用。在哺乳动物中，Runx分子结构含有氨基酸组成相同的DNA结合区。Runx家族主要有Runx1、Runx2和Runx3，其中Runx2蛋白为成骨细胞特异性转录因子，激活启动众多参与成骨分化的信号转导通路，调控成骨细胞分化和骨组织的形成。Runx2的启动可激活多种成骨细胞特异性基因的表达，包括Ⅰ型胶原（COL-1）、ALP等。研究表明，Runx2亚型Ⅰ和亚型Ⅱ分别在成骨细胞早期增殖过程和成熟过程中起作用。