八、神经化学因素
正如前文所提，有时我们会怀疑针刺止痛除了神经的作用外是否还有体液作用的成分。Kung Chhi-Hua等人的报告似乎也证实了这个想法。他们对针刺肓门穴（VU51）的天竺鼠做交叉循环实验（cross-circulation experiments）并使用痛觉器（dolorimeter）测量。一只天竺鼠接受针刺，一只没有。连续记录90分钟痛阈升降的曲线后，发现那只与接受针刺的老鼠连接在一起但未接受针刺的老鼠对疼痛的忍受能力恰好介于针刺组和控制组之间。唯一的解释是某些具有止痛的神经体液经由血液输送流通的结果。
如果是这样，则这些神经体流也应该出现在脑脊髓液（CSF）才对，有许多实验证实这一点。将人造的CSF灌流到接受针刺止痛的兔子的侧脑室后再将这些灌流液注射到另一只兔子的大脑。由痛觉器的读数可以看出第二只兔子的止痛作用是第一只兔子的82%。因此，大脑必定能制造某些止痛物质并分泌到CSF中。静脉注射利血平（reserpine，可以阻断吗啡的止痛作用）可以加强并延长针刺止痛的效果，但是如果将去甲肾上腺素、多巴胺（dihydroxy-phenyl-ethylamine），或是血清素（5-hydroxy-tryptamine）注射到脑室，则止痛的效果会降低到原来的程度。利血平的作用是将大脑内的单胺排空。相反的，在脑室内打入阿托品（atropine，可以阻断大脑内乙酰胆碱的作用），虽然可以使针灸止痛作用大幅降低，却不影响吗啡止痛作用。这个结论，除了很清楚地显示出神经体液的作用外，还可以看出针刺止痛的机转和吗啡止痛的机转稍有不同，前者靠乙酰胆碱作为中枢神经传递物质（central neurotransmitter），所以将大脑的单胺排空后，它的效果会更为加强；后者在乙酰胆碱的蕈菌素作用（muscarinic effect）被阻断后，仍然能够保持作用，但是当单胺的浓度很低或完全没有时，就无法维持它的作用了。
另一个研究利用针刺兔子后腿的丰隆穴（V40）和阳辅穴（VF38）进行大脑内单胺的研究。视丘的谷氨酸的浓度下降，但是延脑和视丘的血清素浓度却会上升；去甲肾上腺素或γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid，GABA）的浓度则没有变化。这个结果无法用“痛阈明显增加时大脑的代谢会增加”这样的说法来解释。余、卢、吴和萧等人则进一步测量不同的情况下用氚原子标记的血清素释放到CSF的情形。针刺足三里穴（V36）或是使用吗啡（效果较好）都可以提高兔子的痛阈，但是前者能使大量有标记的血清素释放到CSF灌流液中，后者则没有这个作用。他们的结论是针刺会活化大脑中血清素属的神经元（serotonergic neurons），吗啡则不会。其他的研究发现抑制血清素的合成能够加强电刺激中央缝核（median raphe nuclei）及其附近部位所产生的止痛效果。但是血清素活性和止痛之间的确实关系，以及针刺止痛和吗啡止痛之间的真正差异，仍令我们困惑。
大脑内部的单胺（例如血清素、去甲肾上腺素，以及多巴胺）都极可能和吗啡的止痛作用有关，但它们似乎都不是吗啡所直接作用的化学性受质（substrate）。这一篇论文写作之前，有很多的研究工作想要找出一种“鸦片接收器”（opiate receptor）物质的存在，这是一种可能存在于胼胝体（corpus striatum）或是大脑其他部位的细胞膜蛋白质或是多胜类。针刺止痛的输入性讯号是不是也能够直接作用于吗啡所作用的神经解剖部位，尤其是导水管四周的灰质（the periaqueductal grey matter）？这是一个很困难的问题。下文会提到另一个较为可能的假说。
大自然是否有先见之明知道人类会发现罂粟的性质，所以辛苦地为人类制造了鸦片接收器？这是一个很值得探讨的问题。于是人们便开始寻找生理状况下所产生或正常情形下便已存在的“类吗啡因素”（morphine-like factor）。这个名词是Terenius所提出，事实上他也是首先证实这类物质确实存在的学者之一。随后在1975年更有突破性的发展，Hughes、Smith、Kosterlitz等人分离，证实并合成了两种内生性的吗啡同类物——脑啡肽类物质。两种都是不安定的多胜肽，作用较强的一种含有蛋氨酸（methionine），另一种则含有亮氨酸（leucine）。某些情况下，间脑啡肽（Menkephaline）的作用是吗啡的20倍，对抗纳洛酮（naloxons）这种拮抗物的作用是吗啡的3倍。脑啡肽已经几乎可确定是一种神经传递物质，它们的接收器位于大脑内部和疼痛生理有关的部位，例如网状构造，不论是自发性或是被动性的，它们可以减少神经元的放电。长久以来它们没有被发现的原因可能是在正常情况下它们很快就被酵素破坏了。它们和吗啡有交叉耐受性（crosstolerance），也就是说，要逐渐增加需求量才能得到同样的效果，而且它们的性质和分子都可以和吗啡互相取代，所以两者必定有共同的接收器。
随后的发现更令人惊讶，组成这些脑啡肽的氨基酸顺序也出现在脑下垂体荷尔蒙βlipotropin由91氨基酸组成的氨基酸链中。因此，β-lipotropin的片段结构能够和这些脑啡肽一样作用，而且作用更强。最强的脑啡肽，其止痛作用是吗啡的20倍，而最强的内啡（endorphins）则是吗啡的50倍。虽然这种β-内啡注射到血液中以后仍然能够保持某种程度的作用，但是它必须在脑脊髓液和脑组织中才能发挥正常的作用。Snyder和Simantov对鸦片感受器的问题和类鸦片的胜肽曾做了详细的回顾。(https://www.daowen.com)
纳洛酮能够完全抑制针刺的止痛作用，如同纳洛酮对吗啡止痛和间脑啡肽止痛的抑制作用一般，所以可以肯定，脑啡肽和内啡必定在针刺止痛的历史上占有一席之地。同时，纳洛酮这个拮抗剂完全无法抑制催眠止痛的作用——很多学者以这一点作为证据，证明催眠和针刺的作用方式大不相同。切除脑下垂体（内啡的可能来源）可以使针刺的止痛作用消失。同样地，慢性颜面疼痛和三叉神经痛患者的脑脊髓液中内啡的成分有减少的现象，但是使用针刺和电针治疗这些神经疼痛症状的效果都很好。这些治疗效果仍然可以使用纳洛酮加以阻断。由Madden的实验可以清楚地看出内生性类鸦片物质对于疼痛调节所扮演的角色，他发现对实验动物施以急性而无法避免的压力会使脑脊髓液中的这些脑啡肽——内啡肽增加，同时动物的疼痛的反应也会减少。但是反复地暴露在压力下会使情况有所逆转，类鸦片胜肽的浓度也会跟着调整。有很多的根据认为脑啡肽和内啡肽足以解释前文所提到的交叉循环实验。
早在1979年就有人发现用内生性吗啡的同类物就可以解释安慰剂的效果。Levine、Gordon和Fields发现纳洛酮可以阻断安慰剂对手术后牙痛的效果，表示受试者有能力动员自己体内的内啡。长久以来安慰剂的效果一直是一个谜，所以这是个惊人的发现。这个实验也能解释很多古老的观察结果，例如，反复使用安慰剂会使效果降低，随着时间需要增加安慰剂的剂量（耐受性），忽然停用安慰剂会引起戒断症候群，安慰剂可以部分改善毒瘾患者的戒断症候群等。当然，对任何族群而言，评估针刺这类治疗的止痛效果时，安慰剂的效果都是一个必然的基准线。
总而言之，体液成分参与针刺止痛的现象是毋庸置疑的事实。Pappenheimer是第一个假设针刺止痛可能牵涉自然形成的吗啡同类物质的人，他对脑脊髓液中睡眠所诱发的S-因素（sleepinducing factor-S）的研究十分有名。很多实验观察到针刺止痛有很长的潜伏期（可达半小时），而且停止周边性刺激后，止痛效果仍然可以持续很长一段时间（长达1小时），如果考虑到化学性体液因素也参与作用，而不只是神经传导的作用，就很容易说明这种现象。所谓脑啡肽—内啡肽系统并不完全和前面所提到的门阀学说相符合，可能是传递输出性门阀关闭信号的鸦片感受体存在中脑和延脑的阶层而不一定存在于脊髓之中。输入信号可能先作用于产生内啡的细胞，然后这些多胜肽会发出输出性讯号将连接于疼痛神经末梢和大脑皮质之间的疼痛通路加以阻断。
目前仍然无法确定作用强大的神经传递胜肽是否作用于脑干较高的阶层。46年前，Von Euler和Gaddum在大脑和脊髓中发现一种能够降血压并使子宫收缩的物质，称之为P物质（substance-P），随后又发现它集中在脊髓的背根（dorsal roots）而非腹根（ventral roots）。20年后Lembeck假设P物质可能是背根感觉纤维和疼痛传递纤维的一种神经传递物质；但是自此以后就再也没有任何进展，直到1971年M．M．Chang及其同事才分离出P物质并证实它是一种由11个氨基酸组成的胜肽（undeca-peptides）。脊髓背角（dorsal horn）后外侧（dorsolateral part）的P物质含量确实比腹（运动）角（ventral horn）多了几千倍，Otsuka和Konishi的实验很清楚地指出，应该将P物质视为主要输入性感觉神经元的兴奋性传递物质。举例来说，巴氯芬（lioresal）这种拮抗剂能够阻断背根的传导，也能够完全抑制P物质的作用。仍然还有很多胜肽和疼痛的信号有关，并且存在于针刺作用的全身性系统中。控制这些物质的释放，能够形成进一步的抑制或是门阀现象。
（李约瑟、鲁桂珍著，周辉政、洪荣贵译，《针灸：历史与理论》，联经出版公司，1995年）