第五节 辅助用药
【抗血小板药物】
（1）阿司匹林（乙酰水杨酸）（acetylsalicylic acid，ASA）是一种中度血小板聚集抑制药物，它能够使环氧化酶（cyclooxygenase，COX）不可逆性失活，该酶是血小板聚集过程中的关键酶——血栓素A2，合成时至关重要的酶。ASA服药后迅速经胃吸收，在服用后1 h内发挥血小板抑制功能，之后持续作用于血小板的终身（7～10 d）。阿司匹林只延长出血时间，但对凝血参数无明显影响。在血管闭塞性病变再通术后，患者应每日口服325 mg，至少数月。
（2）噻吩并吡啶（thienopyridines）是更具潜能的口服抗血小板制剂，能够不可逆性的抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与血小板受体的结合，从而阻止血小板与纤维蛋白原结合，以及αⅡbβ3整合素（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）介导的血小板活化及聚集。第一代噻氯匹定（ticlopidine，ticlid）因具有相关缺陷而现很少使用。二代产品氯吡格雷被广泛使用。标准的负荷量为300 mg，口服，每天维持量75 mg。三代制剂普拉格雷用于对氯吡格雷无反应的患者。联合治疗（氯吡格雷+阿司匹林）在冠状动脉疾病的患者中被经常使用，但目前的指南建议对于外周血管病变患者预防心血管疾病时应单独应用。对于介入放射学医生，单独应用氯吡格雷或联合应用（氯吡格雷+阿司匹林）对于外周动脉闭塞病变开通术后的患者是有益的。同时，还能够预防血管成形术后、支架植入术后及外科旁路术后再狭窄的发生。噻吩并吡啶类药物主要的副作用是出血。对需要做侵入性操作的患者，氯吡格雷必须在术前7～10 d停药来预防出血。
（3）西洛他唑（cilostazol，pletal）是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有抗血小板、抗血栓形成、抗平滑肌细胞增殖和扩张血管作用。大量证据表明，长期应用（50～100 mg，2次/d）对间歇性跛行的患者具有增加跛行距离及改善生活质量的作用。越来越多的证据表明，西洛他唑也有预防在血管腔内开通术后再狭窄的功能。该药和细胞色素P450抑制剂之间存在明显的相互抑制作用（如地尔硫卓、红霉素、奥美拉唑等）。
（4）αⅡbβ3整合素（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）受体抑制剂，是一类细胞受体拮抗剂，作用于血小板聚集的最后通路。尽管血小板之间的相互黏合被抑制了，但血小板黏附于内皮下成分的功能还继续存在。尽管这类药物能够使急性冠脉综合征患者冠脉再通，但在外周动脉的应用结果却令人失望。因此，这类制剂在以下情况下不能常规应用，应选择好适应证，慎重使用于对溶栓药反应迟钝者、易栓状态者、需要快速血管再通者、膝下病变的介入操作患者。对以前治疗过程中出现血小板计数下降者，监测血小板计数是必需的。
【抗凝血酶制剂】
（1）肝素是带有多个负电荷的蛋白质，能够与抗凝血酶（antithrombin，AT）、血浆其他蛋白质及细胞相结合。结合后的复合物能够灭活凝血酶及Xa因子来阻止血栓的形成，这个效应依赖于普通肝素分子上特定的戊糖序列及其他结合性药物（在以后章节讨论）。由于凝血酶是血栓形成中的关键酶，因此，肝素是一种很有效的抗凝剂。药物经过两个阶段清除体外，最初，迅速与血浆蛋白及血管内皮细胞结合，随后缓慢经过肾脏清除。生物半衰期在不同个体差异很大，常规治疗剂量（5 000 U静脉团注后，以每小时500～1 500 U滴注）的半衰期为1 h。鱼精蛋白是从大马哈鱼的精液中提取的阳离子蛋白，能够完全中和肝素的抗凝效果。
由于肝素的药代动力学是无法预测的，其抗凝效果必须进行监测。在介入操作中，其抗凝效果可用活化的凝血时间（activated clotting time，ACT）来评价，它能够反映整体血凝状态。正常值范围根据操作者所使用设备的不同而稍有差异，部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）被用于长期的抗凝效果监测，治疗值控制在正常值的1.5～3.5倍。最近，有专家小组建议，每隔4～6 h监测1次APTT，来调整肝素的用量。对于肝素产生完全抵抗的患者应该行肝素的直接滴定或更换为低分子肝素（molecular weight heparin，LMWH）。(https://www.daowen.com)
肝素治疗主要的并发症是出血、肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及骨质疏松。影响出血的危险因素包括肝素的剂量、同时使用溶栓药、有近期手术或创伤史、基础凝血状态、肾功能及患者年龄等。为了筛选HIT，应该每周监测血小板计数2～3次。
（2）低分子肝素（LMWH）比普通肝素具有易检测性及持久性的抗凝活性，这类药物包括依诺肝素（enoxaparin，lovenox），达肝素钠（dalteparin，fragmin），瑞维肝素（reviparin）和亭扎肝素钠（tinzaparin，innohep）。它们最初抗凝机制是通过抗凝血酶来抑制Xa因子及凝血酶，与普通肝素不同，LMWH几乎没有与细胞和蛋白质的非选择性结合。因此，其体内清除率与剂量有关，半衰期（约4 h）更长。有肾脏疾病的患者剂量需要减半，严重肾功能不全（肾小球率过滤＜30 mL/min）的患者应该避免使用。
低分子肝素对防止深静脉血栓形成（如骨科大手术或腹部手术后）、替代肝素/华法林治疗深静脉血栓引起的后遗症患者，已经成为标准的预防性措施。和普通肝素相比，其优点为：使用方便（1～2次/d，皮下注射），不需要监测及HIT发生率低（＜2%）。长期使用者，出血依然是其主要并发症。
（3）磺达肝癸钠（fondaparinux，arixtra）是针对肝素分子中能够与抗凝血酶结合部分的人工合成戊糖，仅作用于Xa，半衰期（约17 h）较其他任何肝素类长，缺点是缺乏有效的中和制剂，可用于HIT的患者。
（4）直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitors）比伐卢定（bivalirudin，angiomax）、阿加曲班（argatroban）和来匹卢定（lepirudin，refludan）是重组或合成制剂，能够抑制自由的和循环的凝血酶。不像肝素类制剂，其作用不需要抗凝血酶参与。和普通肝素相比，抗凝效果具有可预测性，被广泛应用于冠状动脉介入操作，而应用于其他部位血管的经验有限。无论如何，该药在HIT患者中发挥着重要作用。
（5）华法林（warfarin，coumadin）是一种口服抗栓制剂，能够抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X时所需的维生素K依赖性酶原的活性。尽管存在诸多缺点（包括剂量-效应不稳定性、需要频繁监测、不寻常的出血等并发症），但华法林依然被广泛应用于预防和治疗动静脉血栓的药物。血浆半衰期36～42 h，服药后3～7 d才能达到足量的抗凝效果。多种食物和药物能够加强或抑制华法林的抗凝作用。
【抗血管痉挛药物】
血管扩张剂在血管介入操作中能够预防和缓解血管痉挛、偶尔增加动脉灌注量。最常用的药物之一是硝酸甘油（100～200 μg，IA或IV），是一种直接平滑肌舒张剂，半衰期1～4 min。钙通道阻滞剂维拉帕米也能够应用于血管痉挛。但禁止使用于颅内压增高者及某些特定心脏病史的患者，副反应包括高血压、心动过速、恶心等，但常规剂量下这些副反应少见。