第七节 溶栓治疗
【患者选择】
广义的溶栓（thrombolysis）治疗包括任何祛除血管内血栓的操作，包括纤溶酶溶解血栓、机械性取栓、血栓抽吸等。溶栓治疗主要的适应证包括血液透析管、髂动脉或腹股沟以下动脉、旁路移植血管、中心静脉导管、上肢动脉、对抗凝治疗无效的上下腔中心静脉、肺动脉主干的急性血栓栓塞。当预期的溶栓技术操作及远期效果和外科治疗相当，溶栓能够使血运快速重建和及时挽救缺血组织以及溶栓的风险合理可控时，应该选择溶栓治疗。纤溶酶溶栓治疗的禁忌证见表3-10。
表3-10 纤溶酶溶栓治疗的禁忌证
【溶栓药物】
溶栓治疗是使用众多纤溶酶中的一种来完成的，最关键的血栓溶解酶是纤溶酶（plasmin），是一种非特异性的丝氨酸蛋白酶，能够将纤维蛋白及循环纤维蛋白原分解成各种纤维蛋白降解产物。纤溶酶活性受循环中的多种抗纤溶酶抑制。它的前体是纤溶酶原，可自然产生或受外源性纤溶酶原激活物（plasminogen activators，PAs）刺激产生，这些制剂是溶栓治疗的基础。不同的药物，其生物半衰期、纤维蛋白亲和力（和纤维蛋白结合的能力）、纤维蛋白特异性（选择性的激活纤维蛋白纤溶酶原复合物的能力）和纤溶酶原活性受抑制剂PAI-1抑制。
（1）链激酶（streptokinase，SK）是从C群链球菌提取的天然多肽，链激酶-纤溶酶原复合物能够转化纤溶酶原激活成为纤溶酶。生物半衰期为23 min。以前接触过链球菌感染者或曾经接受过链激酶治疗者，体内可能产生抗体，使用前应予以排除。正因如此，链激酶在临床上已很少使用。
（2）重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，t-PA，alteplase，Activase）是由血管内皮细胞产生的天然的丝氨酸蛋白酶，该药可通过重组DNA技术生产。生物半衰期4～6 min，t-PA在纤维蛋白缺乏的情况下是一个弱的纤溶酶原激活剂，在纤维蛋白存在的情况下其活性增加1 000倍，其纤维蛋白特异性呈剂量依赖性，目前是非冠脉介入治疗主要用药。
（3）瑞替普酶（reteplase，r-PA）是重组t-PA的异构体，分子中指状域被剔除（弱化了纤维蛋白亲和力而增强了在血栓内弥散性能），同时剔除了表皮生长因子、环状结构域-1（使半衰期延长为13～16 min）。不像t-PA，瑞替普酶并没有经过多中心、大量的临床试验证明其在非冠脉血管中应用具有良好效果及安全性。替奈普酶（tenecteplase，TNK）是一种相对新的重组t-PA的异构体，其分子中剔除了T、N、K功能区，该制剂明显提高了纤维蛋白特异性，增加了对PAI-1的抵抗，半衰期20～24 min。
（4）蛇毒纤溶酶（nevin fibrinolytic enzyme）是一个直接的纤溶酶原激活剂，它的卖点是选择性直接作用于PAs。目前疗效尚处于进一步研究阶段。
目前来讲，这些溶栓药物的溶栓效果及安全性近似，没有一种药物明显优于其他药物，考虑到其全身性副反应及出血并发症，这些溶栓药物理论上的优越性并没有完全在临床实践中所证实。
【技术要点】
全身性给予溶栓药仅仅在急性冠脉血栓形成、急性缺血性中风及急性肺栓塞时应用，导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis）通过以下方法进行：
（1）动脉内注射。
（2）分段灌注（渐进性经端孔导管血栓内灌注溶栓药物）。
（3）分级灌注（高剂量开始，低剂量维持）。
（4）持续性血栓内灌注。
（5）血栓内接触性持续性团注。
血栓内高剂量灌注溶栓的概念基于Mc Namara和Fischer提出的溶栓技术，脉冲式喷射药物行机械溶栓（pulse-spray pharmaco mechanical thrombolysis，PSPMT）是一种加速血栓溶解的新方法，由Bookstein及其团队提出，是将带有多侧孔的溶栓导管插入到血栓内部，高浓度的溶栓药物以高压喷射的方式直接注射到血栓内，达到较好的溶栓效果。直接血栓内灌注似乎能够缩短溶栓时间，减少并发症。
溶栓前后口服抗血小板药物能够预防血栓再形成，肝素（或比伐卢定）在操作过程中或术后应用能够减少导管周围血栓形成、急性血栓形成及PTA后闭塞。在应用t-PA及其异构体药物时，标准剂量肝素5 000 U静脉团注，之后每小时500 U。但有些医生习惯用较低剂量的肝素（50～100 U/h）经动脉鞘注入。外周介入时，比伐卢定标准剂量为0.75 mg/kg静脉团注，之后每小时1.75 mg/kg维持。长期灌注的安全性尚不可知。(https://www.daowen.com)
诊断性动脉造影后，用导丝顺行或逆行通过闭塞段。亲水导丝有利于通过闭塞段；如果闭塞段不能通过，则溶栓治疗往往不能成功。但短期的纤溶剂灌注可能“软化”血栓。溶栓药物通过带侧孔及头端用导丝封堵的灌注导管（Unifuse导管）进行灌注，或者通过同轴灌注微导管（Micro Mewi系统）置于母管内进行灌注。理想的状态是血栓完全浸浴在溶栓剂中。表3-11提供了外周动静脉溶栓剂量指南。
表3-11 溶栓剂剂量方案
患者应该在重症监护室或恢复室观察出血并发症及再灌注，每4～6 h监测PTT，据此调整肝素滴速，使其保持在60～80 s。定期检测纤维蛋白原水平，当血浆浓度低于100～150 mg/dL时，可能存在出血风险，灌注速度应该放慢或停止滴注。间隔4～12 h进行1次血管造影，来评价血栓溶解程度，调整导管位置或灌注剂量。当血栓完全溶解或接近完全溶解（＞90%～95%）时，可对原发病进行球囊扩张成形或支架植入术。动脉内溶栓一般在24 h之内完成，静脉内溶栓需要更长时间。
如果血栓溶解缓慢或血栓再次形成，可能的原因是：抗凝不足，可增加肝素剂量或者直接换用凝血酶抑制剂；小血管发生痉挛，可用血管扩张剂；没有用抗血小板药物，可口服氯吡格雷或静脉给予αⅡbβ3整合素抑制剂拮抗血小板活性。
血栓溶解后，残余病变往往能够在血管壁（如粥样硬化斑块和内膜增生）或管腔内（机化的血凝块、纤维素性或富血小板性血栓、混合成分的血栓）显示。管壁的斑块或内膜增生往往通过球囊扩张成形或支架植入来治疗。经皮抽吸血栓、机械性血栓切除或切开取栓适用于溶栓后管腔内残余病变的处理。血管成形术可能引起碎片脱落造成远端栓塞。当操作结束时，应行血管造影复查，明确是否存在隐匿的下游栓塞及栓塞位置，以便局部行微导管溶栓。
【结果和并发症】
溶栓治疗的近、远期效果在以后章节中讨论。出血并发症可能发生于血管穿刺点、任何血管完整性改变的部位（如近期血管穿刺术后、新鲜的人工血管吻合口）及其他远处部位（如腹膜后、脑及胃肠道），可由多种原因引起。循环中的纤溶酶原激活物可能耗尽纤溶酶原激活物抑制剂而产生过量的纤溶酶；当抗纤溶酶耗竭时，会导致系统性溶解态。t-PA及其衍生物降解非结合的纤维蛋白原的可能性比以往的纤溶药物小，因为它们是纤维蛋白特异性药物，可能更容易溶解远处因血管损伤而出现的止血阀（止血性小血凝块）而导致大出血（如颅内出血）。
总的溶栓剂量及溶栓时间长短是影响出血的主要危险因素，但不存在线性关系。有研究表明，明显的纤维蛋白原耗竭是出血的主要危险因素，但也有研究否认这一点。在多数患者中，出血往往是过度抗凝的结果，而非纤溶酶药物本身造成。
周围动脉血运重建过程中发生远端栓塞的可能性为10%左右，与溶栓方法不存在正相关。应尝试使用灌注微导管伸入到血栓内进行接触性溶栓，无法溶解的血栓要通过外科手术方法取出，这取决于患者的一般状况及栓塞的部位。
肢体血运重建后直接的并发症是再灌注综合征和筋膜室综合征，对于已经发生坏死的无法挽救的肢体，血运重建后会释放乳酸、肌红蛋白和其他物质，可能造成急性肾功能损害及心血管系统衰竭。出血进入治疗侧（或未治疗侧）的肢体筋膜室内，会造成筋膜室压力明显升高，需要减压引流（表3-12）。
表3-12 酶制剂血栓溶解的并发症
【机械血栓切除术】
相对于溶栓治疗及血栓抽吸术来讲，经皮机械血栓切除术是另一种可选择或替代的治疗方法。现有的血栓切除导管装置，根据其作用机制可分为两类，即血栓浸软和抽吸类以及将血栓粉碎成细小颗粒类。但无论哪一种，都没有一种设备能够完全达到高效切除血栓而取代溶栓治疗，同时能降低并发症的发生。通常需要辅以溶栓治疗才能达到较好的治疗效果。出血并发症仍然不能避免（有报道达10%～15%），远端栓塞发生率5%～15%，血管穿孔和夹层发生率5%～12%。有些血栓切除导管还会出现不能工作的问题。无论如何，这些血栓切除导管对有出血风险而不能进行溶栓治疗的患者是一个很好的选择，能够发挥较好的作用。
全世界范围内，有多种血栓切除导管装置，常用的有三种：
（1）Arrow-Trerotola经皮血栓切除装置（Arrow-Trerotola percutaneous thrombectomy device，PTD）是由一个类似于打蛋器样镍合金网篮构成，主要用于相对新鲜的血栓。该装置通过导丝送入血栓内，启动后能以3 000 r/min速度旋转，于是能够将浸软的血栓通过鞘的侧方通道抽吸出来。PTD是最初用来治疗血液透析管内的血栓形成或髂股静脉血栓形成的，后来也可用于其他部位的血管（如肠系膜静脉、肺动脉）。
（2）AngioJet血栓切除导管（AngioJet thrombectomy catheter）是一款可弯曲的直接进入血栓内的血栓切除导管。根据Bernouilli原理，导管头端快速喷射的盐水，能够产生局部较低的压力空间，可以吸引浸软的血栓进入导管内，进而将血栓碎块推送出导管外。主要的适应证是髂股静脉血栓及血透管的血栓，但也被用于其他部位血管的血栓。该设备主要的缺点：偶发的心动过缓（有时是致命性的）和血管内溶血相关的高钾血症以及肾功能衰竭。
（3）Trellis周围血管灌注系统（Trellis peripheral infusion system）是由一根传送导管构成，头端10～20 cm长度范围内有多数侧孔，两端各有一个闭塞球囊共同组成治疗段。在两个球囊之间是具有振荡及疏解功能的导丝，能够搅拌及混合血栓与溶栓剂，完全浸泡软化的血栓被抽出血管外。理论上讲，这种装置避免了血栓脱落造成远端栓塞及溶栓剂进入体循环。同样，最初被用来治疗髂股静脉（但不是唯一部位）血栓形成。