经皮治疗技术
【经导管动脉栓塞化疗术和单纯栓塞术】
肝脏肿瘤，不论是原发性或转移性，其血供主要来自肝动脉。由于正常肝脏具有双重血供（门静脉75%，肝动脉25%），对病灶部位进行靶向化疗栓塞时，对病灶邻近的肝组织损伤不明显。化疗栓塞术还可以向病灶内灌入高浓度的化疗药，其浓度远高于全身化疗时的药物浓度。此外，栓塞剂延长了化疗药物在肝脏肿瘤内的停留时间，从而降低了化疗药的全身毒副反应。尽管经导管化疗栓塞（TACE）的治疗方案不同，包括所用的化疗药、碘化油量以及栓塞剂的类型等，但是都可以减少病灶的血液供应量。当它被注入肝动脉时，正常肝组织能够清除碘油，但是肿瘤组织内缺乏Kupffer细胞而使碘油沉积在肿瘤细胞内。
1.患者选择
确诊不能手术切除的HCC患者是否适合经导管的化疗栓塞治疗时，需要考虑几个很重要的因素。对晚期肝癌患者，治疗引起的肝功能衰竭可能会抵消抗肿瘤治疗的疗效或介入治疗所获得的生存获益。因此，一些与肿瘤负荷有关的疗效预测因素，如肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤组织占肝脏的百分比、肿瘤侵犯血管的程度，还可以通过MELD评估标准对肝功能不全的程度进行评估。基于特定的实验室检查结果的排除标准还没有确立。另外，在确定肝癌患者是否能够耐受栓塞化疗时，患者的体能状况也是一个很重要的预测因素。目前评价患者体能状况的评估系统包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分标准和Karnovsky评分表（表24-2、表24-3）。最合适的入选标准为患者病灶局限于肝内（肝外无明显转移病灶）、肝功能储备良好、ECOG评分为0或1。
除了可以延长失去手术机会患者的生存期或缓解症状，局部治疗还可以稳定患者的病情以等待进行移植手术或者延缓部分患者的疾病进程。
化疗栓塞的绝对禁忌证包括难治性全身性感染和广泛的肝外转移。相对禁忌证包括门静脉癌栓、伴有肝性脑病、无法缓解的胆道梗阻。一些研究表明对有门静脉癌栓的患者进行超选择性TACE治疗是安全和有效的。其他相对禁忌证包括无法纠正的凝血功能障碍、明显的动静脉分流以及肾功能不全。因为这些禁忌证可以纠正或通过积极对症治疗使患者可以耐受TACE术，如血管造影见病灶内有动-门脉分流的患者，可以在化疗栓塞之前先进行常规的栓塞治疗，以减小分流量并确保对病灶进行充分的化疗栓塞。
表24-2 东部肿瘤协作组体能状态评分标准
表24-3 Karnovsky评分表
2.技术
患者术前应进行充分的水化治疗并给予止吐药和类固醇药物。由于既往接受过外科手术或胆道支架植入而导致Oddi括约肌功能障碍的患者，术前应给予抗生素。这些患者化疗栓塞术后发生感染和形成脓肿的风险增大，对于这些患者我们的经验是术前10 d开始每日口服莫西沙星400 mg。为了确诊肿瘤的供血动脉、异位的肿瘤供血动脉以及肝外的血管是否同时参与肿瘤供血，必须行腹腔干和肠系膜上动脉造影（图24-4）。诊断性动脉造影采集时应持续到静脉期以评估门静脉的血流通畅情况。用微导管对肿瘤供血动脉进行逐一选择性插管，同样评估和确诊任何动静脉瘘非常重要，文献报道HCC患者在肝脏供血动脉二级分支动静脉瘘的发生率在31%～63%（图24-5）。手术方式受是否进行超选择性插管、肝段栓塞或肝小叶栓塞等因素的影响有所不同。然而，一次手术中对肝内所有病灶进行治疗可能会增加患者的死亡风险，必须评估除肝动脉外参与肿瘤血供的全部供血动脉，比如膈下动脉。一项纳入2300病例的回顾性研究发现，TACE术中肝外动脉参与病灶血供的发生率达25%。TACE手术方案多种多样，而且TACE术前药物治疗方案（表24-4）、栓塞剂的量和类型以及栓塞顺序更是花样纷呈。
表24-4 经导管动脉化疗栓塞：术前药物治疗方案
图24-4 TACE术中造影显示病灶的侧支供血动脉
A.右膈下动脉近端造影图像；B.右膈下动脉远端造影图像，右膈下动脉注入造影剂后显示右膈下动脉供应病灶的上半部；C.化疗栓塞后，右膈下动脉血流停滞，病灶内碘油沉积。(https://www.daowen.com)
图24-5 肝动脉-门静脉瘘
A.和B.腹腔及肝动脉造影显示肝右叶病灶，注意门静脉的提前显影；C.和D.超选后动脉造影显示病灶内动脉-门静脉瘘。
3.结果
肝动脉化疗栓塞术已经被证明是一种对精选的HCC患者安全和有效的治疗方法。已经公布的多项前瞻性随机临床研究表明肝癌患者能够从肝动脉化疗栓塞治疗中获益。
4.并发症
栓塞后综合征的临床表现包括腹痛、发热、厌食、恶心以及乏力，其原因尚不完全清楚，但是目前认为可能的原因包括肝包膜肿胀、肿瘤坏死、肝脏缺血等，症状的严重程度轻重不一，有些患者症状可能会持续长达10 d，有时可能需要延长住院时间。化疗栓塞术后综合征发生率≥90%，由于较为普遍，因此被认为是治疗的副作用而不是并发症。非靶部位栓塞、胆管损伤、肝功能衰竭是潜在的最严重的化疗栓塞术后并发症（表24-5）。非靶部位栓塞是指化疗栓塞剂因疏忽大意将栓塞剂注射到非预期的组织器官内造成的损伤。化疗栓塞前进行诊断性血管造影对于鉴别是否有肝外异位的动脉参与病灶供血以及异常的动脉交通非常重要。胃动脉或胃十二指肠动脉的误栓可引起胃肠道缺血。TACE术中如果不能对责任肝动脉的末梢实施栓塞治疗时，应先对肝动脉肝外分支进行保护性栓塞（如果栓塞安全时可用弹簧圈栓塞），可有效地预防误栓造成的并发症。术前已存在肝功能受损的患者术后发生肝衰竭的风险增大，据报道化疗栓塞术后急性肝功能衰竭的发生率约为2.3%，肝内胆管不同于肝组织，它没有双重血供；相反，它们完全由肝动脉发出的小血管支在其周围形成微血管网进行滋养。因此，化疗栓塞术后可能发生缺血性胆管损伤。
表24-5 TACE的主要并发症
【钇90微球栓塞治疗】
正常肝实质对于能杀灭肿瘤的射线剂量非常敏感。体外放射治疗对肝癌的治疗作用有限，研究表明当射线剂量＞35 Gy时就会导致放射性肝损伤。放疗栓塞是指将放射性同位素标记过的颗粒经肝动脉对病灶进行靶向栓塞，由于肝内病灶的血供与正常肝组织血供不同，放射性粒子优先分布于病灶内。钇90（90Y）发射β射线并衰减为锆90（90Zr），其物理半衰期为64.2 h。射线对人体组织的平均穿透距离为2.5 mm，最大穿透距离为11 mm。目前批准上市的放射性栓塞材料有两种：SIR-Spheres和Thera Sphere。钇90（90 Y）栓塞颗粒是将90 Y用玻璃或树脂包裹成微球状，并通过微导管经肝动脉进行注射。为了优化治疗的安全性和有效性要根据肿瘤及肝脏体积的基线水平对放射性栓塞微球的处方剂量进行修正。由于肿瘤内血流动力学的特点（虹吸现象）导致放射性颗粒优先分布于肿瘤组织内。
1.患者选择
2007年由专家组发布的专家共识详细地说明了适合放射性栓塞的患者的选择标准。选择患者的适应证和禁忌证见表24-6。由于少量的临近肿瘤病灶的正常肝组织会受到辐射，因此充分的肝脏功能储备是必需的。反应肝功能储备状态的因素包括有没有腹水、肝脏合成功能正常（如白蛋白＞为3g/dL）、总胆红素正常（＜2 mg/dL）。体能状态也是选择患者的重要因素，ECOG评分为0～2分提示患者体能状态良好。放射性栓塞的绝对禁忌证为单次治疗时肺部预期的辐射剂量达到30 Gy或多次治疗时预期累积剂量＞50 Gy。
表24-6 90Y放疗栓塞患者选择标准
2.技术
进行90Y栓塞治疗的程序非常复杂，其操作步骤由两个阶段组成：
（1）在第一阶段中，患者进行血管造影检查明确肝脏血管的分布情况，并且栓塞任何可能会造成栓塞微球流入胃肠道的动脉分支（栓塞肝脏侧支循环血管）。行肠系膜上动脉造影明确有无异位的肝动脉或副肝动脉。此外，SMA动脉造影的静脉期可以评估门静脉血流通畅情况。腹腔动脉造影和随后的选择性肝动脉造影可以明确正常肝组织与肿瘤组织的血供解剖特点，并评估有无解剖变异。这一步骤非常重要，如果有侧支供血动脉，放射性微球可能会经这些侧支流入胃肠道，造成胃肠道溃疡形成、胰腺炎以及其他非靶部位的放射性损伤。因此，栓塞前必须先对这些异常血管进行预防性栓塞。胃十二指肠动脉（GDA）在术中常常要在其起始部用微弹簧圈进行栓塞。其他一些比较常见的需要注意的血管包括胃右动脉、食管动脉、胃左动脉、镰状副膈动脉和十二指肠上动脉或十二指肠后动脉。一旦对动脉解剖结构完成评估后，应当对存在的异常胃肠道供血动脉进行预防性栓塞，并且应该充分评估经肿瘤向肺部的血液分流。为此，将99mTc标记的大颗粒白蛋白微粒通过微导管注入肝内目标部位，然后用PET-CT（单光子发射计算机断层成像）进行扫描，以检测标记白蛋白微粒是否经分流道进入肺部或胃肠道，再依据检查结果计算出恰当的治疗剂量。
（2）在第二阶段中，注射栓塞微球。此过程辐射安全是一项重要的考量因素。90Y发射β射线，因此要格外注意保护眼睛、皮肤和双手。如果输送系统受损，应注意放射性污染并及时采取措施防止污染扩散。90Y微球的栓塞操作方式因使用的剂型、导管的位置以及计划栓塞的靶血管而有不同的栓塞方法。经位于肝动脉远端的导管端孔注射微球并通过血流导向流入靶区，如果要达到较好的栓塞效果必须动态能监测靶区的辐射量。放射性微球栓塞后患者体表的辐射量不应超过1 mrem/h（1 rem=0.01 Sv），因此，对这类患者应当实行标准的生物危害预防措施以避免患者的排泄物危害他人。
3.结果
一些研究表明放射性栓塞对失去手术机会的晚期原发性肝癌患者有较好的治疗效果。Kooby和其同事对放射性栓塞和化疗栓塞进行回顾性的比较分析后认为放射性栓塞具有和化疗栓塞相似的疗效与安全性。疾病进展时间和生存获益的不同受肿瘤分期和肝功能影响。此外，Kulik和其同事认为放射性栓塞适用于超米兰标准患者HCC的降期治疗以使其符合肝移植的桥接期治疗。
4.并发症
和化疗栓塞一样，放射性栓塞治疗后患者通常也会出现栓塞后综合征，但是症状通常较轻。文献报道其症状有乏力、恶心、呕吐、厌食、发热、腹痛以及恶病质。其他潜在的并发症包括肝功能异常、胆道损伤以及非靶部位栓塞导致的胃肠道并发症。预先纠正肝功能可能会降低放射性栓塞引起的肝脏毒性作用。Kennedy和其同事注意到用放射性树脂微球栓塞后有4%发生了放射性肝病（肝酶升高、黄疸、肝大、腹水）。胃肠道并发症常因微球意外逃逸到胃肠道供血动脉内，导致溃疡形成。如前面提到的，精准的动脉造影、鉴别以及栓塞任何从胃肠道发出的、参与病灶供血的动脉，可以有效地减少这种不良事件。理论上，需要关注90Y栓塞治疗中发生放射性肺炎的问题。以前的临床前期和临床研究已经证明，单次栓塞中经分流道逃逸到肺部的放射剂量不超过30 Gy是可以接受的。