第三节 治疗
【药物治疗】
β-肾上腺素能受体阻滞剂（通常与硝酸异山梨醇合用）作为胃食管静脉曲张患者中降低门静脉压力的最基本药，从而防止初次或复发出血。一旦发生出血，应立即进行液体复苏。预防性抗生素和药物治疗有生长抑素（或其类似物）、血管升压素或人工合成加压素（收缩肠系膜动脉，降低门静脉压力和血流量）。
【内镜下治疗】
静脉曲张的套扎或硬化治疗是最基本的高效止血治疗方法和作为首选或二级预防静脉曲张破裂出血。硬化剂如油酸乙醇胺、聚乙烯醇注入或注射到曲张静脉周围引起血栓形成。曲张静脉套扎可能更安全、更实用。70%～90%的患者经一次或两次治疗后出血可以停止。然而硬化疗法并不解决已有的门静脉高压血流动力学异常，仍然有10%～15%的患者再次出血，严重并发症发生率约为10%。
【大量腹水穿刺引流术】
与肝硬化相关的腹水标准治疗是限制水、钠摄入和利尿剂治疗。这些措施在一些肝硬化腹水患者中效果并不明显。难治性腹水能显著影响患者总体生活质量。在这种情况下，频繁大量放腹水（＞4～5 L）是有必要的，可以减轻疼痛、恶心、呼吸抑制等。扩容剂的应用（如静脉注射白蛋白）是有争议的。然而大量穿刺引流对患者不方便，而且也有风险（具体参考新近发表的专科共识或指南）。
【经导管曲张静脉栓塞】
在内窥镜硬化疗法的广泛使用前，栓塞胃冠状静脉是很流行的治疗方案。弹簧圈联合硬化剂或单独用于填塞曲张血管，阻止回流静脉。虽然即刻效果是非常好，但由于疾病进展出现新侧支引流血管使超过50%患者出现再出血。这个治疗方式目前使用很少，只是作为TIPS操作中的一个步骤和填塞异常曲张的静脉血管。
【经静脉球囊阻塞逆行胃、十二指肠曲张静脉栓塞术（BRTO）】
在日本和亚洲其他地区，经静脉球囊阻塞逆行栓塞术已经成为一种受欢迎的预防或控制孤立的曲张静脉丛出血的术式。众所周知，胃和十二指肠曲张静脉内镜治疗非常困难，主要是因为曲张血管的部位和大小不易确定。对于一些患者，这些大量的异常静脉分流是难治性肝性脑病的罪魁祸首。
在行BRTO之前，通过腹腔干和SMA动脉的间接门静脉造影术是为了明确门静脉解剖学和血流动力学特点。用造影导管选择性插入曲张静脉的引流静脉（通常是胃静脉曲张经左膈下/左肾上腺引流入左肾静脉，十二指肠曲张静脉引流到右侧性腺的静脉）。用6 F球囊导管（如11 mm或20 mm直径）插入引流静脉主干，然后充盈扩张球囊阻塞静脉行静脉造影，目的是对曲张静脉和侧支血管进行诊断和分类。
比较简单的曲张血管，为诱发曲张血管内血栓形成，经扩张的球囊导管缓慢注入10 mL10%油酸乙醇胺和10 mL造影剂的混合物直到曲张静脉完全填满。造影剂在血管内停留1～24 h，然后抽出硬化剂，移除球囊。对更复杂类型的曲张静脉可能需要使用微导管或先行部分性脾栓塞以降低分流口的血流速度，用增强CT评价曲张静脉的栓塞效果。
对经验丰富的医生，80%的BRTO术式可以成功阻止再出血和改善肝性脑病。这种方法的主要缺点是：人为关闭这些自然分流通道导致门静脉压力更高，增加食道曲张静脉再出血的风险。使用油酸乙醇胺有一些风险，包括肾功能衰竭、肺水肿、过敏反应。在亚洲一般用结合游离血红蛋白的珠蛋白静滴预防溶血诱导的肾功能损害。
【外科手术治疗】
曲张静脉可以用手术的方式结扎或切除。然而手术无法治疗静脉曲张形成的根本原因。
在过去，一般建议门静脉-腔静脉分流术治疗那些非常困难的患者。门静脉和腔静脉的侧侧吻合和肠系膜静脉腔静脉分流术都是非选择性的直接从肝脏分流所有门静脉血以使门静脉压力回到正常水平。远端脾肾分流术是一个靶向交通血管，只分流胃食管曲张静脉的血流，但仍保留肠道门静脉的血流依然流向肝脏。在手术操作中，脾静脉被分开处理，而胃左、胃右、胃网膜静脉都被结扎。所有分流手术死亡率相似（10%～20%），再出血的发生率5%～15%，如果做靶向性的分流，发生率还会更高。肝性脑病可能会成为手术的难题，在绝大多数的治疗中心，外科分流术已很少再做了。
【肝移植】
与其他方法相比，肝移植是治疗慢性肝病所致门静脉高压的根治性方法，并提供了比其他所有治疗方式更好的长期效果。目前肝移植总体5年生存率79%，并不是所有的患者适合移植以及供肝依然短缺。
【经颈静脉肝内门腔分流术（TIPS）】
近年来，TIPS手术已经得到了广泛的应用，并且对门静脉高压相关的并发症的管理取得不断进步。
1.患者选择
目前由包括美国肝病协会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）在内的几个专家组制定了TIPS的适应证（表12-10）。TIPS常用于治疗反复发生的食管胃底静脉曲张出血及难治性腹水。考虑到介入操作本身的风险，TIPS手术可以使大部分患者不会再出血，并且只有约一半的患者有再次出血的风险，TIPS备用于内镜止血失败后的再次或多次出血的患者。然而这种规定还在争议中。近期临床随机对照试验将首次食管胃底静脉出血的高风险的肝硬化患者，使用最佳药物治疗联合内镜治疗与先内镜止血随后行急诊TIPS治疗的效果做了对照，TIPS组患者再出血率和生存率都显著高于对照组。
表12-10 TIPS的患者选择
难治性腹水是指钠盐潴留使用大量利尿剂治疗仍不能完全缓解者。TIPS术比频繁穿刺引流大量腹腔积液更能提高患者生活质量，但是可能会增加肝性脑病的发生率，生存获益明确得到改善。
2.TIPS值得讨论的几个二级适应证
（1）将TIPS作为肝移植的桥接治疗的意义是有争议的。与外科分流术不一样的是，TIPS并不影响之后的肝移植（支架不能超越胰腺后方的门静脉段）。部分患者肝移植前行TIPS可以改善患者的总体情况及营养状况、减少术中失血和缩短手术时间、住院天数。
（2）TIPS对门脉高压性胃病和异位静脉曲张（如结肠、吻合口周围以及肛门直肠）等部位有效。
（3）如果脾静脉梗阻时，标准的TIPS不可以减轻孤立性的胃底曲张静脉的压力。
（4）肝肾综合征（HRS）是指排除其他病因的终末期肝病患者出现急性肾功能损伤。腹水、血清肌酐＞1.5 mg/dL。Ⅰ型肝肾综合征是一种很严重的致死性疾病，是一些诱发因素（如自发性细菌性腹膜炎）导致的快速的、严重的肾功能衰竭。Ⅱ型肝肾综合征是发展比较缓的类型。目前，肝肾综合征可以通过TIPS获益。
（5）肝性胸水是指排除相关心脏疾病和肺部病变，进展期肝硬化患者出现大量的胸腔积液。胸水通常是漏出液，85%胸水常发生于右侧。胸水生成的机制是腹腔积液通过膈肌食管裂孔进入胸腔。TIPS可以减轻症状。
（6）怀孕的女性患者，需要行TIPS挽救性命时，过于关注放射线对胎儿的损伤是言过其实的。
（7）虽然多囊肝以及肝细胞肝癌是TIPS的相对禁忌证，但在一些病例里安全成功地实施了TIPS（图12-4）。
（8）AASLD制定门静脉血栓治疗的指南，指出门静脉血栓为TIPS的相对禁忌证，一些文献记载，部分患者行TIPS也是可行的、有效的，而且患者是获益的。
（9）TIPS在Budd-Chiari综合征的应用在之后的章节详述。
建立TIPS分流道取决于患者本人、家庭成员、主管医生以及介入放射学医生的综合意见。TIPS操作有明显的并发症发生率，术中致死率为1%～2%。另外，术后患者即刻死亡的绝大多数是由于基础肝病所致，但部分患者是由于分流门静脉血流造成肝脏灌注减低，导致爆发性肝衰竭。
当给患者和主管科医生进行知情告诉时，真实评估患者在接受TIPS术后存活的概率是非常重要的。患者可用几种方法进行分层。肝功能衰竭的严重程度由Child-Pugh分级方法分级。MELD（Mayo终末期肝病评分）评分法已被许多中心用于预测患者、接受肝移植术或TIPS的临床结局。评分包括血清胆红素、肌酐、国际标准化比值和近期是否需要血滤治疗。MELD评分＞18分，Child-Pugh评分＞12分（C类），APACHE疾病严重程度积分＞18～20分或胆红素＞3 mg/dL的患者行TIPS后早期死亡率较高。
图12-4 肝细胞肝癌合并门静脉癌栓形成的TIPS
A.CT增强扫描显示门静脉充盈缺损；B.和C.行TIPS造影显示门静脉充盈缺损，植入支架。
3.操作技术
急性出血经套扎、硬化剂治疗、外周静脉使用特利加压素或者奥曲肽灌注、放置食管压迫球囊或联合以上几种方法治疗出血停止。术前纠正凝血功能障碍、使用广谱抗生素。术前行横断面影像学检查，评估门静脉是否通畅、排外肝脏巨大肿瘤。彩色多普勒超声检查也能满足检查需求。三期增强CT扫描及CTA检查是评估这些参数的较好的方法（门静脉是否通畅、肝静脉的状态、腹水的程度、肝脏的体积、是否存在肝脏肿瘤或多囊肝）。目的是术者在术前确定患者是否存在适合的肝静脉去建立分流道以及最佳的到达门静脉的穿刺轨迹。
TIPS操作过程中，介入放射学医生可以对患者进行中度镇静。对于一般状况不稳定和不配合的患者，由专职麻醉医生行深度镇静或全身麻醉对手术操作是有帮助的。
标准的穿刺入路由右侧颈内静脉入路（图12-5）。一些术者使用左侧颈内静脉，首先选用右侧颈内静脉作为通道，操作失败后可以再选择左侧颈内静脉。经过颈内静脉将40 cm长10 F的血管鞘引入右心房。测量右心房及下腔静脉压力，右心房压力显著升高（＞20～25 mmHg），则手术操作应该非常小心。分流道建立后可能发生突发性的右心衰。
用多功能导管行肝右静脉和肝中静脉造影。如果肝右静脉较细或者以锐角汇入下腔静脉，插管困难，TIPS可以从肝中静脉（甚至肝左静脉）行穿刺术。选用适合穿刺的肝静脉作为首选的穿刺点，这样有助于选择合适的向门静脉穿刺的角度。穿刺可以在斜位透视下或超声引导下进行。大约3%的人肝右静脉显著的位置低，当遇到这种情况时，TIPS必须经右侧股总静脉入路进行。
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图12-5 TIPS操作步骤
A.增强CT图像显示门静脉血栓形成；B.经肝静脉穿刺进入门静脉，造影显示门静脉全程及显出的曲张静脉；C.将导管放置于曲张静脉进行造影，显示全部并进行栓塞；D.交换引入金标猪尾导管，行直接门静脉造影，测量门静脉到肝静脉分流道长度；E.植入Viatorr覆膜支架，再次行门静脉造影检查见分流道通畅；F.行肝动脉造影，未见动脉血管损伤。
有多种引导穿刺的方法，常用的方法如下：
（1）以骨性标志为参考。门脉右支自脊柱右侧缘0.5～1.5个椎体宽度，走行在第11肋水平。
（2）经球囊阻塞导管在肝静脉内注射二氧化碳，逆行充盈门静脉，使门静脉显影。
（3）CT引导下穿刺门静脉，在穿刺目标点门静脉附近放置金属钢圈作为可靠的标记。
（4）经超声引导行扩张的附脐周静脉插管，将导管插管至门静脉主干，作为穿刺针操作的靶标。
门静脉穿刺点必须严格选择。普通人群约1/2的人门静脉分叉在肝脏以外，穿刺时选择更外周的血管可以避免在肝外穿刺门静脉增加出血的可能性。
当外鞘管进入肝静脉恰当位置时，引入加硬鞘管及套管穿刺针系统（如16 G Roesch-Uchida套装）。穿刺针收入套管内沿保护外鞘送入直至套管穿刺针头与外鞘头平齐。使用肝右静脉为穿刺点时，将穿刺针向前内侧旋转，使针尖朝向门脉右支，建立顺畅的穿刺针道。如从肝中静脉穿刺时，就必须向前或者向后穿刺（向门脉左支或门脉右支）。穿刺结束后，撤出穿刺针，负压抽吸并慢慢回退导管直到有血液后，注射造影剂。可能显示的是腹腔的腹水、胆道、肝动脉分支甚至是淋巴管。不要误入任何除了门静脉以外的结构，建立错误的分流道。当门静脉显影，血管分支清楚地显示时，将导丝通过门静脉放入脾静脉或肠系膜上静脉。
当TIPS操作困难，应该考虑进行如下几个步骤（表12-11）。
表12-11 急性TIPS分流道血栓形成的原因
金标猪尾及直头导管放入门静脉主干行静脉造影，测量门静脉压力，计算初始门静脉腔静脉压力梯度。确认门静脉穿刺成功后，引入超硬导丝至门静脉，沿导丝引入8 mm或10 mm球囊行肝内分流道扩张，沿加硬导丝送入金属套管至门静脉主干，最后将10 F的外鞘放至门静脉主干内。
（1）支架直径。8 mm支架完全能充分地降低门静脉的压力，如果要使用10 mm的支架，可以根据测量到的门体压力梯度大小，降低门静脉压力，关注术后肝性脑病的程度等选择。
（2）支架的长度。支架的裸区（通常2 cm）应该完全保留在门静脉内。支架的覆膜区（通常6 cm或8 cm）应该覆盖整个肝内穿刺道的肝实质到肝静脉流出道，支架近心端刚好汇入腔静脉。
支架装入推送器并经外鞘送入门静脉内，将推送鞘回撤，释放支架裸段，然后拉支架推送鞘使支架的覆膜部和裸部间完全位于血管与肝实质连接处，以使覆膜段完全位于肝实质通道内。将推送鞘回退至右心房，回拉释放扣，全部释放支架。用6 mm或8 mm球囊对支架进行后扩张。
TIPS治疗曲张静脉出血，传统的治疗终点是门体分流后压力梯度＜12 mmHg。有证据证实相对降低门静脉压力梯度（50%比基线水平下降）可有效预防曲张静脉再出血。难治性腹水的阈值有争议，一些专家认为必须使压力梯度低于8 mmHg，一些观点认为更大的压力梯度可以减少肝性脑病及肝功能不全的发生率。如果后扩张球囊直径小于支架管径，临床症状缓解不明显则需要后期对支架再进行扩张。
TIPS结束操作后，门静脉造影评价支架的通畅程度、肝内门静脉分支有无灌注、食管胃底静脉曲张是否显影。有时还会见到在操作过程中分流道内形成血栓，原因不明，分流道内未完全被覆膜支架覆盖、门静脉夹层或未考虑到的高凝状态是可能的因素。如果患者没有新近出血则可以使用全量的抗凝剂和纤溶药物会有帮助。如果存在出血，应该行球囊扩张或机械取栓以移除血栓是恰当的。此时数小时的抗凝治疗是必需的。当这些步骤是必须时，推荐进行持续抗凝。
术后监护包括观察腹部出血的征象、评价肝及肾功能、治疗肝性脑病及术后彩色多普勒超声观察分流道通畅情况。由于气泡可以黏附在支架覆膜片的内表面，Viatorr支架在植入术后的几天内可以在超声下看到气泡影。
4.早期结果
90%～95%的手术都可以按照方案建立分流道，使门体压力梯度＜12 mmHg或压力梯度减少50%以上。治疗曲张静脉出血，早期再出血（6个月内）发生率＜15%。TIPS相比硬化剂治疗及套扎治疗是最有效的预防再出血的治疗手段，但是在人群中并未看到生存时间的延长，50%～75%的难治性腹水患者在行TIPS1个月内，可以部分或者完全缓解。TIPS后早期（30 d内）的死亡率较高（3%～45%），是因为大多数患者有肝脏背景疾病，并非手术并发症所致。
直接肝内门体分流术（direct intrahepatic portosystemic shunt，DIPS）是TIPS的一种备选的血管腔内治疗方法。DIPS是在血管腔内超声（IVUS）引导下建立下腔静脉与门静脉之间的分流。相关报道的结果拭目以待。
5.并发症
TIPS相关并发症3%～5%。表12-12列出了不良事件，其他的问题包括肾功能衰竭、穿刺点出血、心律失常及造影剂反应。
TIPS的最大的风险步骤是肝内穿刺。肝包膜的穿通伤、细小肝动脉的损伤以及胆道分支的损伤是最常见的。比较少见的并发症为胆囊的穿通伤、假性动脉瘤及动静脉瘘形成。肝包膜外、下腔静脉、右心房及门静脉的穿通伤比较少见。
肝性脑病（hepatic encephalopathy）是任何一侧门体分流后最值得关注的临床问题。随着肠系膜静脉血流被分流，导致部分细菌在肠道内作用后产生的含氮化合物（几种物质中的一种）未经肝脏代谢直接进入体循环。血氨急剧升高导致肝性脑病的发生。患者摄入蛋白质过多、消化道出血、感染、脱水及急性肝炎都与肝性脑病的发生有关。门体压力梯度＜10 mmHg时，肝性脑病的发生率会比较高。虽然25%～30%的患者在TIPS后会出现新发肝性脑病或原发肝性脑病的症状加重，但是只有少于5%～10%的患者对于药物治疗无效，这些患者可以考虑行限流术。
TIPS后肝酶的一过性升高是常见的。单纯的持续的高胆红素血症可能与溶血有关系。只要患者不是终末期肝病，爆发性肝衰竭非常少见。
即刻死亡率为2%，但这个数字对于经验不丰富的手术操作者来说可能比较高。手术相关的早期死亡的常见病因是肝包膜外破裂、中心血管的穿通伤、肝动脉血栓导致的爆发性肝衰竭及急性右心衰。
表12-12 TIPS主要的手术相关并发症
6.远期疗效
过去，TIPS使用裸支架（如Wallstent），分流道内缓慢形成一层假性内膜以防止血栓形成。胆道损伤的炎性反应引起细胞及纤维增生组织内衬于分流道壁和流出道静脉。明显的狭窄发生在支架内部和流出道静脉，然而门静脉侧狭窄是非常少见的。
尽管使用裸支架Wallstent，患者短期随访结果非常好，但是大多数分流道不再次介入干预很难保持长期畅通。文献报道这种支架一期通畅率1年为25%～66%，2年为26%～32%。
无可辩驳的实证是PTFE覆膜支架能改善长期耐用性，其一期通畅率1年为81%～86%，2年约80%，5年生存率约61%，并且再出血率约10%。这些结果比外科分流术的结果、最好的药物治疗及内镜治疗都要好。
7.监测及分流道管理
TIPS后再次发生曲张静脉出血及难治性腹水复发，提示分流道狭窄或者闭塞。因为分流道的闭塞是缓慢发生的，所以应常规制定恰当的影像学检查方案。CT血管成像对于发现TIPS失败是有帮助的，多普勒超声由于其操作简单、费用低廉，是长期随访最好的检查手段。超声检查应该在TIPS后即刻、1个月后、第一年每3个月1次，之后半年或1年检查1次。目前随着覆膜支架的使用，这种随访方案也备受争议。对于支架影像学检查的时机是目前热议的话题。表12-13为复杂TIPS的技术要点。
表12-13 复杂TIPS的技术要点
有几个征象提示分流道功能异常（表12-14）。近来一些文献指出对于分流道功能的检查，超声多普勒并未像曾经想象中那样准确。虽然在确定异常情况时比较准确（约90%），但并非特别敏感（约50%）。所以如果内镜或者临床病情发现静脉曲张再次发生提示分流道异常时，推荐行分流道血管造影。
表12-14 超声提示TIPS分流道功能异常的征象
自右侧颈内静脉入路直接行门静脉造影。用造影导管（多功能导管或者Cobra导管）联合弯头亲水导丝很容易经通畅的分流道进行插管。插管时应该注意从支架的头端口内进入，避免从支架裸段的网眼（有时经口部再经网眼的）中穿过。若存在分流道梗阻、分流道狭窄＞50%、门体压力梯度＞12 mmHg或造影见到食管胃曲张静脉造影剂充盈是需要介入干预的指征。如之前分流道植入的裸支架，应该再植入Viatorr支架覆盖门静脉至下腔静脉段。植入覆膜支架的患者，支架内再狭窄是非常少见的。通常见到的狭窄多发生在肝静脉流出道的无支架区域，应植入一枚覆膜支架，并不应伸入下腔静脉腔内太长，否则会引起下腔静脉血栓形成。
偶尔，患者TIPS后肝性脑病难以纠正或进行性肝功能衰竭，在这种情况下，有多种方法纠正门静脉分流道：
（1）闭塞分流道（shunt occlusion），用弹簧圈或者Amplatzer plug进行栓塞。此种操作可能使患者再次出现治疗前的门静脉高压症状。更重要的是，有文献报道，闭塞后可能由于突然地血流动力学改变引起威胁生命的或致死性的心血管功能衰竭。
（2）分流道减流术（shunt reduction），通过几种方法实现减流，大多数患者需要再植入一枚覆膜支架，将覆膜支架部分进行捆绑后消毒，再将其植入在之前的支架内，以后根据需要用球囊对限制性分流进行再处理。
（3）脾肾分流栓塞（splenorenal shunt embolization），行BRTO对脾肾分流进行栓塞，对部分适合的难治性肝性脑病的治疗是有效。