心血管疾病的常见药物的合理应用
（一）抗血小板聚集药物
目前临床应用的抗血小板药有不同的作用途径：
（1）阿司匹林：是最早用于抗血小板的药。大量的临床观察已显示，阿司匹林对预防心肌梗死、缺血性脑卒中有效。阿司匹林作用于环氧化酶（COX），血小板激活后血小板内的花生四烯酸经环氧化酶作用产生PGG2和PGH2。它们是PGE2、PGI2、TXA2等的前体。因此，抑制环氧化酶可以使PGI2、TXA2等不能生成，从而抑制血小板聚集。血小板是无核细胞，不能再生成环氧化酶。阿司匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的，因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢复，直到新生的血小板进入血循环。血小板的寿命为9～10d，每天更新10%。直到停药后第5天，血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。阿司匹林是抗血小板治疗的基石，所有冠心病患者只要无禁忌都应该使用，其主要不良反应为胃肠道出血或对阿司匹林过敏。
（2）吲哚布芬：可逆性抑制COX-1，同时减少血小板因子3和4，减少血小板的聚集，且对前列腺素抑制率低，胃肠反应小，出血风险小。可考虑用于有胃肠道出血或消化道溃疡病史等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。
（3）盐酸噻氯匹啶（抵克力得）和氯吡格雷（波立维）：两者的结构相似，均可选择性抑制ADP引起的血小板聚集，但对花生四烯酸代谢没有直接作用。它们在体外对血小板没有作用，而是通过体内肝代谢形成有活性的代谢产物，才能产生抗血小板作用。它们是通过抑制血小板受体P2Y12而发生作用的，P2Y12是血小板ADP受体，它介导对ADP刺激的腺苷酸环化酶的活性的抑制。噻氯匹啶和氯吡格雷对P2Y12的结合是不可逆的。
（4）替格瑞洛：是通过抑制血小板受体P2Y12而发生作用的，P2Y12是血小板ADP受体，它介导对ADP刺激的腺苷酸环化酶的活性的抑制。其对P2Y12的结合是可逆的。
（5）西洛他唑（培达）：是磷酸二酯酶抑制剂，可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用。
（6）双嘧达莫（潘生丁）：是磷酸二酯酶抑制剂，可使血小板内cAMP增加。
（7）静脉注射的抗血小板药：都是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。目前在国外已被批准用于临床的有下列数种：①阿昔单抗（Abciximab）：是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa单克隆抗体7E3的Fab片段；与人源化的FC段结合。阿昔单抗可以特异地与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，从而使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，使血小板不能发生聚集，是目前最强的抗血小板药。②替罗非班（Tirofiban）：是酪氢酸非肽衍生物，可选择性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，从而阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，抑制血小板聚集。
在我国，从中药提取的一些成分据报道也有抗血小板聚集作用，如灯盏花注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等，但尚缺乏明确的靶位，作用机制也不清楚，目前还不能列为肯定的抗血小板药。
常用抗血小板药的临床应用：
抗血小板药的适应证是预防动脉血栓形成，如稳定性和不稳定性心绞痛、心肌梗死前、缺血性脑卒中、PCI和周围血管闭塞症等。抗血小板药也有应用于静脉血栓、心房纤颤的临床观察报告，但其效果不如抗凝血药。
（1）阿司匹林：对于稳定性和不稳定性心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中均有较好的效果。阿司匹林服用后30～40min血浆峰值即可出现，服药1h出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%～50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3～4h出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。
（2）吲哚布芬：用于有胃肠道出血或消化道溃疡病史等阿司匹林不耐受患者的替代治疗，维持剂量为100mg，每日2次，吲哚布芬口服吸收快，2h后血浆浓度达峰值，半衰期为6～8h，12h后仍有显著抑制作用（90%），24h内恢复。
（3）噻氯匹啶和氯吡格雷：其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300～600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起P2Y12不可逆的改变，逐渐产生抗血小板作用。
（4）替格瑞洛：其适应证同上。一般可180mg负荷剂量嚼服，以后90mg每日2次口服。
（5）西洛他唑：慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，我国药监局（SFDA）已经批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日1～2次，有效率达76%～88%。也有报道用于冠状动脉支架置入术后预防支架内再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。
（6）静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：由于阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗血小板药仅是阻断激活血小板的不同途径，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是最强的抗血小板药。
①阿昔单抗：用于临床已10多年，作用最强。0.25 mg/kg静脉推注，并继续以10μg/min速度滴注，可使抑制血小板聚集作用维持12h。②替罗非班：4h内按每分钟静脉输注0.15μg/kg，可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆半衰期1.6h，停药后1.5h血小板聚集恢复正常。
（二）抗凝药物
为了预防血栓形成或已形成的血栓的发展应该使用抗凝血药物，抗凝血药的作用是通过对凝血过程中某一关键的凝血因子的抑制作用而阻断凝血过程的进行。组织因子中因子Ⅹ和凝血酶是凝血过程启动和运行的关键因子。
1.间接凝血酶抑制剂
（1）常规肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH），肝素是从猪肠黏膜分离的葡胺聚糖，肝素是异质性物质，其分子大小不一，平均分子量约15 000Da。肝素本身不和凝血酶作用，肝素通过与抗凝血酶的赖氨酸位点结合使抗凝血酶发生构形变化暴露精氨酸。抗凝血酶与凝血酶结合使凝血酶灭活，并形成抗凝血酶—凝血酶复合物（Antithrombin-Thrombin complex，TAT），抗凝血酶是丝氨酸蛋白酶抑制物，凝血因子中因子Ⅱ、Ⅻ、Ⅸ、Ⅹ都属于丝氨酸蛋白酶，由于肝素是依赖血浆中的抗凝血酶发挥作用的，因此患者血浆中抗凝血酶水平将影响肝素的疗效，而抗凝血酶水平在不同个体会有先天性的或获得性的差异，先天性者可见遗传性抗凝血酶缺乏症，获得性者可见于DIC、血栓性疾病、肝病等消耗性抗凝血酶减低，在这种情况下使用肝素往往达不到应有的效果，有时需要同时输注由人血浆分离的抗凝血酶浓缩剂。应用肝素时还受到患者血小板的影响。血小板可以释放抗肝素因子（血小板因子4，PF4），PF4可以中和肝素使肝素不能发挥作用，因此使用肝素时应注意患者的血小板水平。近年的研究还发现肝素可以促进血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物（TFPI），TFPI对凝血过程的启动有抑制作用。
肝素的主要副作用是发生出血，因此有出血创面、凝血障碍等的患者禁用。鱼精蛋白可以1∶1地中和肝素，因此在肝素过量时可以注射鱼精蛋白予以中和。
（2）低分子量肝素，肝素的小分子部分有较强的抗活化的因子Ⅹ（FⅩa）的作用，1个单位FⅩa约可减少32个单位凝血酶的生成，因此应用小剂量的低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）即可达到较大剂量常规肝素的作用。LMWH的平均分子量为5000Da。以抗Ⅹa来表示其活性单位，不同厂家生产的LMWH由于生产方法的不同因而其分子量及活性（抗Ⅹa）没有一个统一的标准，一般用重量（mg）表示，WHO规定LMWH的抗Ⅹa/抗Ⅱa的比值应＞2.5，LMWH的制备方法有酸解法、酶解法等。LMWH可以皮下注射，一般不需要凝血指标监测，但在大剂量应用或疗效不明显时应该检测患者的抗Ⅹa水平，LMWH的作用依赖抗凝血酶，引起HIT的概率比常规肝素小，发生出血的概率也小。
（3）最近在国内上市的合成的戊糖（商品名Arixtra或Fondaparinux）也是一种间接抗Ⅹa，它通过与抗凝血酶结合而抑制凝血酶的生成，它的分子量是1728Da，皮下注射，Arixtra对凝血酶没有抑制作用。由于Arixtra由尿排出，因此有严重肾功不良的患者禁用，应用Arixtra也可出现中等程度的血小板减少，若是血小板计数低于100×109/L应停用。
（4）华法林，华法林是香豆素类的口服抗凝药，它的作用是基于抑制依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、PC、PS）谷氨酸羧基化，以至于肝脏合成的这些凝血因子在凝血过程中不能发挥作用而抑制凝血过程的启动（因子Ⅶ）和凝血酶的生成（因子Ⅱ、Ⅹ），华法林有个体差异，依赖维生素K的凝血因子中因子Ⅶ的半存期最短，所以在因子Ⅶ水平较低的个体较早出现凝血酶原时间延长，使用华法林应该监测，主要监测指标是凝血酶原时间，目前应用标有国际敏感指数（ISI）的凝血活酶可以计算国际标准化的比值（INR），临床应用华法林时根据不同疾病确定INR值的范围，华法林的副作用是出血、肝功能不良，口服抗生素也影响华法林的作用。
2.直接凝血酶抑制剂
直接和凝血酶结合从而抑制凝血酶活性达到抗凝的目的，已经用于临床的有重组水蛭素、阿加曲班、利伐沙班等。
3.溶栓药物
通过激活纤溶酶原形成纤溶酶，溶解纤维蛋白，使血栓溶解，因血栓形成而被阻塞的血管获得血流的再灌注，国内临床上常用的药物有尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）。
（三）调脂药物
1）他汀类调血脂药：这类药物具有相似的药理作用，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇的合成，并代偿性增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体加速LDL的清除而发挥降胆固醇作用。此外，这类药物还具有稳定内皮细胞功能、抗炎、抗血栓和稳定动脉粥样硬化斑块的调脂以外的作用。大量临床研究（4S、LIPID、CARE、HPS、MIRACLE、WOSCOPS、AFCAPS/TEXCAPS）证实了这类药物用于冠心病一级预防和二级预防的疗效，目前这类药物已经成为冠心病患者的标准治疗。治疗期间要定期监测肝转氨酶和CK，如出现可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前进行比较。因甲低患者易发生肌病，对有肌肉症状者还应监测甲状腺素水平。
2）贝特类调血脂药：主要通过增加脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL的降解而降低血甘油三酯，对血胆固醇也有轻度的降低作用。目前临床上主要用于以甘油三酯升高为主的脂质代谢异常。通过激活过氧化物酶增殖体活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶、ApoAⅠ和ApoAⅡ基因的表达，抑制ApoCⅢ基因表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。贝特类主要用于降低TG，常见的不良反应为消化不良和胆石症等，也可引起肝酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肝肾疾病，应用时也应监测肝酶。
3）烟酸：烟酸属于B族维生素，当用量超过维生素使用的剂量时，可有明显的降脂作用，其机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关，其可增加ApoAⅠ和ApoAⅡ的合成。常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸和上消化道不适、偶有肝功能损害等，绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风，相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。
4）胆酸螯合剂：主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道与胆酸呈不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞表面的LDL受体，加速血液中LDL的清除，使血清LDL水平降低。
5）胆固醇吸收抑制剂：作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体的合成，加速LDL的代谢。现有药物为依折麦布，常用量为10mg/d，与他汀类药物合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性好，最常见的不良反应为头痛和恶心，CK和ALT、AST升高超过3倍上限的情况仅见于极少数患者。
6）普罗布考：普罗布考渗入LDL颗粒核心中影响脂蛋白代谢，促进LDL-C通过非受体途径清除，降低TC和LDL-C。普罗布考明显降低HDL-C，但被认为可改变后者的结构和代谢，提高其逆向转运CH的能力。适用于高CH血症，尤其是HoFH和黄色素瘤患者。常用剂量为0.5g，每天2次口服。常见不良反应为恶心，偶见QT间期延长。室性心律失常、QT间隔延长、低血钾者禁用。
7）新型调脂药物。
（1）ApoB100合成抑制剂：通过抑制ApoB转录减少VLDL合成和分泌，可使LDL降低25%。
（2）前蛋白转化酶枯草溶菌素，PCSK9抑制剂：通过PCSK9阻止LDL受体降解，从而促进LDL-C的清除。
（3）微粒体TG转移蛋白抑制剂：主要用于治疗HoFH，可使LDL-C降低达40%。
（四）心脏能量代谢药物
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法。心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响，因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗。临床上常用的有尼可地尔、曲美他嗪、左卡尼汀、磷酸肌酸、1，6-二磷酸果糖（FDP）。
（1）尼可地尔：尼可地尔为KATP通道开放剂，兼有硝酸酯样作用，前者通过促进血管平滑肌细胞内钾离子外流使细胞膜超极化，从而关闭细胞膜电位依赖的钙通道，抑制肌浆网钙的释放而使细胞浆中钙降低；后者通过活化多苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷的合成促进钙通道介导的钙离子外流，并使收缩蛋白对钙离子的敏感性降低。
（2）曲美他嗪：新型的3-KAT（3-酮烷酰辅酶A硫解酶）抑制剂，通过抑制线粒体3-KAT，可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生，可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况，能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级。
（3）左卡尼汀：左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与。
（4）磷酸肌酸：是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中，是心脏内可被迅速动用的能源储备。
（5）1，6-二磷酸果糖：抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放，减轻自由基对组织的直接损害；增加红细胞内2，3-二磷酸甘油（DPG）含量，提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环，有利于红细胞向周围组织释放氧；抗心律失常作用，使心肌细胞释放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速、稳定细胞膜、改善心肌传导、改善心肌代谢、增强心肌收缩力、改善心功能作用。
（五）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
目前广泛用于高血压、心肌梗死、心力衰竭治疗的一类药物，大量循证医学的证据表明，ACEI用于这些患者可以显著降低病死率、延长寿命、减少心脑血管事件的发生率，具有重要的临床意义。ACEI已经成为急性心肌梗死和心力衰竭患者的标准治疗药物。这类药物包括卡托普利、依那普利、西拉普利、苯那普利、培垛普利、雷米普利等。
（六）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）
通过对血管紧张素Ⅱ AT1受体的拮抗作用，阻断血管紧张素Ⅱ的大多数病理作用而发挥疗效。目前临床上认为这类药物的疗效并不能超过ACEI，推荐用于对ACEI不能耐受的患者。咳嗽的发生率低是这类药物的最大特点，其他的不良反应发生情况和处理同ACEI。
（七）β受体阻滞剂
通过对肾上腺素能受体的阻断，抑制交感神经系统对机体的作用。在国内用于临床的主要有非选择性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、卡维地洛和选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。
（八）利尿剂
通过其利尿和利钠作用减少循环血容量，并通过减少血管壁中钠离子的含量降低血管张力。利尿剂广泛用于心力衰竭和高血压的治疗，并在这些疾病的治疗中发挥着举足轻重的作用。
在心力衰竭治疗中，利尿剂是缓解患者症状的最有效药物之一。随着利尿剂作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意。对于慢性心力衰竭，常与ACEI合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的安体舒通，因此，应注意复查血钾，根据情况适当补钾。
（九）增加心肌收缩力药物
1.洋地黄类正性肌力药物
目前临床应用的口服制剂主要是地高辛，静脉制剂主要是西地兰。主要通过抑制心肌细胞膜上的钠钾ATP酶发挥作用。地高辛用于治疗非房颤的心力衰竭患者，不能提高患者的生存率，但可以减轻症状，减少住院次数，改善生活质量。
洋地黄中毒是这类药物治疗心力衰竭的最主要不良反应。地高辛过量主要见于老年，肾功能不全，较大剂量给药，与其他影响地高辛体内分布的药物（如胺碘酮、维拉帕米等）合用，存在低钾血症、低镁血症或高钙血症时。
2.非洋地黄类正性肌力药物
主要包括拟交感类药物和双吡啶类衍生物，用于短期静脉给药治疗难治性心力衰竭。
（1）拟交感类药物。
目前在国内应用于临床的主要是多巴胺和多巴酚丁胺。
多巴胺：小剂量[1～3μg/（kg·min）]兴奋多巴胺受体，使肾动脉、肠系膜动脉和冠状动脉扩张，对肾动脉的扩张作用可以产生一定的利尿作用。中剂量[3～6μg/（kg·min）]给药兴奋β1受体为主，具有增强心肌收缩力作用，增加心输出量。而大剂量[＞6μg/（kg·min）]则通过兴奋外周的α受体使血管收缩，外周阻力增加，血压升高，发挥维持动脉血压的作用。
（2）双吡啶类衍生物。
目前在国内应用于临床的仅有氨力农和米力农。通过抑制心肌和血管平滑肌内的磷酸二脂酶，使组织中的cAMP水平升高，通过增加心肌细胞对钙的摄取，增强血管平滑肌细胞钠钾ATP酶的活性而分别发挥其正性肌力作用和对外周血管的扩张作用。两种药物具有相同的药理作用，而米力农的作用强度为氨力农的10～15倍。
（十）扩血管药物
1.硝普钠
为直接血管扩张剂，通过扩张动静脉降低心脏前后负荷而发挥抗心力衰竭作用，为治疗急性左心功能不全的有效药物。主要的副作用为低血压和硫氰酸盐中毒。
2.硝酸酯类药物
通过扩张静脉系统降低心脏前负荷和心肌耗氧量，并可以扩张冠状动脉，目前临床上广泛用于冠心病、心绞痛和心力衰竭的治疗。静脉给药用于不稳定性心绞痛或严重心功能不全患者，长期口服主要用于慢性期的治疗。目前应用于临床的主要有硝酸甘油、二硝基山梨醇酯（消心痛、异舒吉）和单硝基山梨醇酯。
（十一）钙离子拮抗剂
二氢吡啶类的钙拮抗剂目前在临床上主要用于治疗高血压，常用的有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平等。非二氢吡啶类钙拮抗剂主要用于心律失常（如维拉帕米）和冠心病、心绞痛（如地尔硫䓬）。
（十二）Ⅲ类抗心律失常药
Ⅲ类抗心律失常药，具有轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞剂。且具轻度Ⅰ及Ⅳ类抗心律失常药性质。主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期，有利于消除折返激动。抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导速度。减低窦房结自律性。对静息膜电位及动作电位高度无影响。对房室旁路前向传导的抑制大于逆向。由于复极过度延长，心电图有Q-T间期延长及T波改变。静注有轻度负性肌力作用，但通常不抑制左室功能。对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用。可影响甲状腺素代谢。本品特点为半衰期长，故服药次数少，治疗指数大，抗心律失常种类多。