原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症及嗜铬细胞瘤的临床表现、诊断及处理
（一）原发性醛固酮增多症
【临床表现】
不论何种病因或类型的原发性醛因酮增多症，其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。
（1）高血压：最常见的首发表现，随病程持续进展或略呈波动上升，但一般呈良性经过，血压150～170/90～110mmHg之间。患者因头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2～7年前出现，随着病程、病情的进展，血压亦逐渐升高，对降压药物常无明显疗效。
（2）低血钾：血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%～90%患者有自发性低血钾。由于低血钾常在3mmol/L以下，可以导致以下临床症状发生：
肌无力及周期性瘫痪：常突然发生，初发有麻木感、蚁走感，继而多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动，反射降低或消失，双侧对称，重则可累及双上肢甚至发生呼吸肌麻痹，引起呼吸及吞咽困难。瘫痪的发作与血钾降低程度相关。以夜间发作较多，劳累、寒冷、进食高糖食物常为诱发因素。
肢端麻木、手足搐搦：由于低钾引起代谢性碱中毒，致肢端麻木、手足搐搦及肌痉挛。
（3）肾脏表现：长期大量失钾，肾小管浓缩功能减退，引起多尿、夜尿增多。醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多，易发生肾结石及泌尿系感染、肾盂肾炎、肾间质瘢痕形成。由于长期继发性高血压可导致肾动脉硬化、蛋白尿、肾功能不全。
（4）心血管系统：易引起心律失常、室性期前收缩或阵发性室上性心动过速，严重者可发生心室颤动。心电图主要为低血钾改变，如Q-T间期延长、T波增宽、低平或倒置，U波明显。
（5）实验室检查：
低钾血症和不适当的尿钾增多：大多数原醛患者血钾低于3.5mmol/L，一般在2～3mmol/L。如血钾＜3.5mmol/L，尿钾＞30mmol/24h，提示患者有不适当的排钾增多。
醛固酮分泌增高及不受抑制：由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响，因此单独测定基础醛固酮水平对原醛的诊断价值有限，需采用抑制试验，以证实醛固酮分泌增多且不受抑制，则具有较大诊断价值。常采用抑制醛固酮分泌的方法为卡托普利（巯甲丙脯酸）抑制试验：清晨卧位抽血测血中的醛固酮及血浆中的肾素活性，予以卡托普利25mg口服，2h后于坐位抽血复测血中的醛固酮及肾素活性。由于卡托普利抑制了血管紧张素Ⅱ的生成，正常人或原发性高血压患者血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/L（15ng/dL）以下，而原醛症的患者则不被抑制。
血浆肾素活性降低及不受兴奋：醛固酮水平增加和肾素活性的降低是原醛症的特征性改变。但肾素活性易受多种因素影响，因此单凭基础肾素活性或血浆醛固酮浓度与血浆肾素活性的比值的单次测定结果正常，仍不足排除原醛症，需动态观察血浆肾素活性变化，常用体位刺激试验：晨8∶00空腹卧位取血后立即肌注呋塞米40mg（明显消瘦者按0.7mg/kg体重计算，超重者亦不超过40mg），然后让其立位活动4h后再取血，立即测定血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮。如血浆醛固酮升高与肾素活性受抑并存，则高度提示原醛症。
（6）影像学检查：①肾上腺B超：可检出直径＞1.3cm以上的肿瘤。但对小腺瘤，则难以确诊。②肾上腺CT扫描：在对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。并被推荐用于鉴定其类型，其诊断正确率为70%～90%，但应除外一些无功能肾上腺意外瘤。
【诊断依据】
诊断分两个步骤：首先明确是否有高醛固酮血症，然后确定其病因类型。由于诊断过程中大多数检查项目结果受许多药物和激素影响，故检查前须停服所有药物2周以上。
（1）高血压、周期性麻痹、手足搐搦、夜尿增多等临床表现。
（2）低血钾及不适当的尿钾排泄增多。
（3）醛固酮分泌增高及不受抑制。
（4）血浆肾素活性降低及不受兴奋体位试验阳性。
（5）影像学检查有肾上腺相关表现。
【治疗原则与方法】
原醛症的治疗取决于病因。肾上腺醛固酮腺瘤应及早手术治疗，术后大部分患者可治愈。原发性肾上腺皮质增生单侧或次全切除术亦有效，但术后部分患者症状复发，故近年来，有多采用药物治疗的趋向。
（1）手术治疗：为保证手术顺利进行，术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒，以免发生严重心律失常。宜用低盐饮食，适当补充氯化钾4～6g/d，分次口服，或用螺内酯40～60mg/次，3～4次/d，用螺内酯时不必补钾。在上述治疗期间，应监测血钾，尤其对病程长伴肾功能减退者，以免发生高血钾。围手术期适当补充肾上腺皮质激素。
（2）腹腔镜肾上腺瘤切除术：目前认为适用于直径＜6cm的肾上腺腺瘤，已被广泛推广，因创伤小、生理干扰小、出血量小，不必切断肋骨，且安全有效。
（3）药物治疗：凡确诊特发性醛固酮增多症、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症、及手术治疗效果欠佳的患者，或不愿手术或不能耐受手术的患者均可用药物治疗，可选用以下药物：①醛固酮拮抗药：螺内酯是原醛症治疗的首选药物，初始剂量为200～400mg/24h，分次口服，低血钾多可很快纠正，血压恢复正常则需4～8周。治疗几个月后可减至40～60mg/24h。②血管紧张素转换酶抑制剂：可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、贝那普利等，具体用法同高血压的治疗。③抑制醛固酮合成的药物：氨鲁米特（氨基导眠能），能抑制肾上腺皮质激素的合成。用量0.5～1.5g/d，分次口服。④糖皮质激素：地塞米松对糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症患者有效。每晚用0.5～0.75mg/d，长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常，使患者长期维持正常状态。
（二）皮质醇增多症
【临床表现】
典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起。
（1）向心性肥胖：多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖，但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。
（2）长期负氮平衡症状：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；严重骨质疏松，腰背痛，易有病理性骨折，好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。
（3）糖代谢障碍：约半数患者有糖耐量低减，20%有显性糖尿病。
（4）心血管系统表现：高血压、低血钾；心肌肥大、充血性心力衰竭。
（5）性腺功能紊乱：性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵，痤疮、多毛。男性表现为性功能低下，阳痿。
（6）其他：易于感染；精神障碍：情绪不稳、躁狂、抑郁；生长发育障碍。
【实验室检查】
实验室检查是诊断皮质醇增多症的重要依据。不同检测指标的敏感性与特异性均不一致，主要有如下检测：
（1）尿17-OHCS（17-羟皮质类固醇）的测定：
＞55.2μmol/24h（20mg/24h），提示分泌功能升高。
＞69μmol/24h（25mg/24h），更具诊断意义。
（2）尿游离皮质醇（UFC）的测定：
正常上限：220～304nmol/24h（80～110μg/24h）。
＞304nmol/24h（110μg/24h），可判断为升高。
24h UFC被广泛用于Cushing综合征的筛查。
（3）血清皮质醇的测定及其昼夜节律变化：正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，下午4时为8时的一半，夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。
（4）午夜小剂量地塞米松抑制试验。
原理：服用地塞米松可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，故血、尿皮质醇水平下降，而Cushing综合征患者由于长期高皮质醇水平抑制下丘脑-垂体功能，因而应用外源性地塞米松不出现反馈抑制。
方法：测第1日6—8时的皮质醇浓度，午夜口服地塞米松1mg，测第2日6—8时的皮质醇浓度。
阳性：不低于第1日的50%。
【诊断依据】
库欣综合征的诊断一般分两步：首先，确定是否为库欣综合征；其次，明确库欣综合征的病因。这两步可穿插进行。
（1）典型临床表现：向心性肥胖、满月脸、多血质、皮肤菲薄、紫纹、痤疮、多毛、女性月经紊乱、男性阳萎。
（2）实验室检测有高皮质醇血症：是本症确诊的依据。①血皮质醇测定：皮质醇昼夜节律消失。②24h尿游离皮质醇测定（UFC）：可以避免血皮质醇的瞬时变化，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98%。③午夜小剂量地塞米松抑制试验：是确定是否为库欣综合征的必需实验，其诊断符合率都在90%以上。
（3）病因诊断常用方法：①午夜大剂量地塞米松抑制试验，这是目前最常用的方法。方法：测第1日6—8时的皮质醇浓度，午夜口服地塞米松8mg，测第2日6—8时的皮质醇浓度（亦可以UFC为观察指标）。意义：如抑制超过50%，即诊断Cushing病（特异性100%，敏感性92%）。如抑制不超过50%，一般为肾上腺腺瘤或腺癌，异位ACTH综合征患者大多不被抑制。②血ACTH测定：肾上腺皮质肿瘤，不论良性还是恶性，其血ACTH水平均低于正常低限。ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。
（4）影像学检查：影像学检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。
首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前，肾上腺CT及B型超声检查已为首选。CT的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊，而肾上腺腺瘤直径多数在2cm以上。由于垂体ACTH瘤的80%～90%为微腺瘤，因而MRI应为垂体瘤检查的首选。如疑为异位ACTH分泌瘤，应进一步行胸部CT，或可行全身PET-CT。
【治疗原则与方法】
治疗总则为去除病因、降低机体皮质醇水平、避免长期用药或激素替代治疗。因引起Cushing综合征的病因不同，治疗方法各异。
（1）Cushing病。
治疗原则：手术或放射治疗去除垂体瘤，降低ACTH的分泌。
如手术疗效不满意，加用调节神经递质或抑制皮质醇合成的药物以减少皮质醇的合成。这些药物有：米托坦、氨鲁米特（氨基导眠能）和酮康唑。
如仍不能控制，可施行双肾上腺切除术，术后终身服糖皮质激素替代治疗。
儿童Cushing病首选垂体放射治疗
（2）肾上腺肿瘤。
肾上腺腺瘤：摘除腺瘤，保留已萎缩的腺瘤外肾上腺组织。
肾上腺皮质癌：尽早手术切除，术后如肾上腺皮质功能低下，可行激素替代治疗。如不能根治或已转移，应用皮质醇合成抑制药。
（3）异源性分泌ACTH肿瘤：明确ACTH起源，以治疗原发癌瘤为主。手术切除异位分泌ACTH的肿瘤可达很好的效果。凡体积小、恶性程度低的异位ACTH瘤，如支气管类癌手术切除可获得痊愈。
（三）嗜铬细胞瘤
【临床表现】
以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。
1.心血管系统表现
（1）高血压：为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧。①阵发性高血压型：为特征性表现。发作时血压骤升，可达200～300/130～180mmHg，伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速（以释放去甲肾上腺素为主者更明显），心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可岀现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。发作时间一般数分钟，长者可达1～2h或更久。发作频繁者一日数次，少者数月1次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分患者可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。②持续性高血压型：对高血压患者有以下情况者，要考虑嗜铬细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对α受体拮抗药、钙通道阻滞剂有效；伴交感神经过度兴奋（多汗、心动过速），高代谢（低热、体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要想到本病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分患者病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为舒张压＞130mmHg，眼底损害严重，短期内可岀现视神经萎缩，以致失明，可发生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗。
（2）低血压、休克：本病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种患者还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酚胺。②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭，致心排出量锐减。③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能β受体，促使周围血管扩张。④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加，血浆外溢，血容量减少。⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肽、肾上腺髓质素等。
（3）心脏表现：大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收缩、阵发性心动过速，甚至心室颤动。部分患者可发生心肌退行性变、坏死、炎性改变。患者可因心肌损害发生心力衰竭，或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现透壁性心肌梗死图形，此种表现又可消失。
2.代谢紊乱
（1）基础代谢增高：高肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使患者耗氧量增加。代谢亢进可引起发热、消瘦。
（2）糖代谢紊乱：肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生加强，可引起血糖过度增高，糖耐量减低。
（3）脂代谢紊乱：脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高。
（4）电解质代谢紊乱：少数患者可出现低钾血症，可能与儿茶酚胺促使 K+进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关。也可岀现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白。
3.其他临床表现
（1）消化系统：肠蠕动及张力减弱，可引起便秘，甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎，可造成肠坏死、岀血、穿孔。胆石症发生率较高，与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、Oddi括约肌张力增强，引起胆汁潴留有关。
（2）腹部肿块：少数患者在左或右侧中上腹部可触及肿块，个别肿块可很大，扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝，引起肝大。
（3）泌尿系统：病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时常引起高血压发作，可出现膀胱扩张，无痛性肉眼血尿，膀胱镜检查可做岀诊断。
（4）血液系统：在大量肾上腺素作用下，血容量减少，血细胞重新分布，周围血中白细胞增多，有时红细胞也可增多。
（5）伴发其他疾病：嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因种系突变而致的遗传性疾病，如2 型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变）、1型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-1突变）、斑痣性错构瘤病（抑瘤基因VHL突变）。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发。
【诊断依据】
（1）定性诊断：建立在血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定的基础上。
持续性高血压型患者尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸（VMA）及甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）皆升高，常在正常高限的2倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，而在发作后才高于正常，故需测定发作后血或尿儿茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以时间单位计排泄量。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔（柳胺苄心定）、普萘洛尔（心得安）、四环素等药物可导致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高。
药理试验：对于持续性高血压患者，尿儿茶酚胺及代谢物明显增高，不必做药理试验。对于阵发性者，如果一直等不到发作，可考虑做胰高血糖素激发试验。给患者静注胰高血糖素lmg，注后1～3min，如为本病患者，血浆儿茶酚胺增加3倍以上或升至2000pg/mL，血压上升。
（2）定位诊断：应在用α受体拮抗药控制高血压后进行。可用以下方法：①B超：做肾上腺及肾上腺外（如心脏）肿瘤定位检查：对直径＞1cm的肾上腺肿瘤，阳性率较高。②CT：90%以上的肿瘤可准确定位，由于瘤体出血、坏死，CT 显示常呈不均质性。如未事先用α受体拮抗药控制高血压，静注造影剂有可能引起高血压发作。③MRI：其优点为不需注射造影剂，患者不暴露于放射线，可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征，有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤，可用于孕妇。④放射性核素标记的间碘苄胍（MIBG）：可被肾上腺素能囊泡浓集，故用此物做闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤，特别适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤，并可显示其他的神经内分泌瘤。⑤嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可有生长抑素受体表达，利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像，有助于定位诊断。⑥如上述方法皆未能确定肿瘤位置，可做静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度，根据其浓度差别，可大致确定肿瘤的部位。
【治疗原则与方法】
嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位，应及时切除肿瘤，否则有肿瘤突然分泌大量儿茶酚胺、引起高血压危象的潜在危险。近年来，随着生化试验及显像技术的发展，嗜铬细胞瘤的定性和定位诊断技术大为提高，因此术手术成功率得以提高。术前应采用α受体阻滞药使血压下降，减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大，以保证手术的成功。
1.药物治疗
（1）嗜铬细胞瘤的诊断一旦明确，应立即用药物控制，以防出现高血压急症。主要用药为长效α受体阻滞药，包括酚苄明和哌唑嗪。
（2）合并高血压急症时，可静脉给予酚妥拉明。如疗效不好可静脉输注硝普钠。
2.术前准备和药物治疗
（1）α肾上腺素能受体阻断剂：①酚妥拉明：用于高血压的鉴别诊断，治疗高血压危象发作或手术中控制血压。②酚苄明：常用于术前准备，术前口服，直至血压接近正常，服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。③哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪：均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂。应用时易致严重的直立性低血压，故应在睡前服用，尽量卧床。④乌拉地尔：可阻断α1、α2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率。
（2）β肾上腺素能受体阻断剂：因使用α受体阻断剂后，β受体兴奋性增强而致心动过速、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加，应使用β受体阻滞剂改善症状。
（3）钙通道阻断剂（CCB）：CCB可用于术前联合治疗，尤适用于伴冠心病或儿茶酚胺心肌病患者，或与α、β受体阻断剂合用进行长期降压治疗。常用硝苯地平。
（4）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：如卡托普利。
（5）血管扩张剂：硝普钠是强有力的血管扩张剂，主要用于嗜铬细胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。严密监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降，并监测氰化物的血药浓度。
（6）儿茶酚胺合成抑制剂：α-甲基对位酪氨酸为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，阻断儿茶酚胺合成。根据血压及血、尿儿茶酚胺水平调整剂量，可逐渐增加。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森病等。减量或停药后上述症状可很快消失。
3.131I-MIBG治疗
主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤。
4.嗜铬细胞瘤所致高血压危象的治疗
应首先抬高床头，立即静脉注射酚妥拉明。密切观察血压，当血压降至160/100mmHg左右时，停止注射。继之缓慢滴注。也可舌下含服硝苯地平降低血压。
5.术后处理
嗜铬细胞瘤切除后，血压多能恢复正常，但在手术后第1周，血压仍可偏高，同时尿、血儿茶酚胺也可偏高。其原因可能为手术后的应激状态，或是患者原来体内储存的儿茶酚胺较多，因此在手术后1个月左右，根据血压状态和血、尿儿茶酚胺，方能更准确地判断治疗效果。小部分患者手术后仍有高血压，可能因合并原发性高血压，或儿茶酚胺长期增多损伤血管所致。由于嗜铬细胞瘤有可能为多发性或复发性，故术后应随访观察。
6.恶性嗜铬细胞瘤的治疗
恶性嗜铬细胞瘤的治疗较困难，一般对放疗和化疗不敏感，可用抗肾上腺素药作对症治疗。链佐星（链脲霉素）治疗的效果不一。也可用酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基间酪氨酸阻碍儿茶酚胺的生物合成。131I-MIBG治疗可获一定效果，用后血压可下降，儿茶酚胺的排出量减少。已发生转移的恶性嗜铬瘤的预后不一，重者在数月内死亡，少数可活 10 年以上，5年生存率约为 45%。转移最常见的部位为骨骼、肝、淋巴结、肺，其次为脑、胸膜、肾等。