糖尿病分类，病因、诊断标准、临床表现、慢性并发症及治疗方法
（一）WHO（1999）病因学糖尿病分型标准
（1）1型糖尿病（T1DM ）：胰岛B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。①免疫介导性（1A ）急性型及缓发型。②特发性（1B ）无自身免疫证据。
（2）2型糖尿病（T2DM）：从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
（3）其他特殊类型糖尿病：是在不同水平上（从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用）病因学相对明确的一些高血糖状态。①胰岛β细胞功能的基因缺陷。②胰岛素作用的基因缺陷。③胰腺外分泌疾病。④内分泌疾病。⑤药物或化学品所致的糖尿病。⑥感染。⑦不常见的免疫介导性糖尿病。⑧其他与糖尿病相关的遗传综合征。
（4）妊娠糖尿病（GDM）：指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常。不包括孕前已诊断或已患糖尿病的患者，后者称为糖尿病合并妊娠。
（二）糖尿病的诊断标准（WHO 1999）（表1-5-1）
表1-5-1 WHO（1999）糖尿病诊断标准
注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损或糖耐量异常。
（三）临床表现
1.代谢紊乱症状群
血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；患者常有易饥、多食。故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。此外，许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。
2.常见类型糖尿病的临床特点
（1）T1DM：①免疫介导性T1DM（1A型）：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型“三多一少”症状或昏迷。多数青少年患者起病较急，症状较明显；如未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏时，可出现糖尿病酮症酸中毒。多数 T1DM 患者起病初期都需要胰岛素治疗，使代谢恢复正常，但此后可能有持续数周至数月不等的时间需要的胰岛素剂量很小，即所谓“蜜月期”，这是由于β细胞功能得到部分恢复。某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的不需胰岛素治疗的阶段，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病（Latent Autoimmune Diabetes in Adults，LADA）”。多数1A型患者血浆基础姨岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。②特发性T1DM（1B型）：通常急性起病，β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无须继续胰岛素治疗。β细胞自身抗体检查阴性。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病。
（2）T2DM：为一组异质性疾病。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生DKA，但在应激、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时患者所处的疾病病程不同，其β细胞功能表现差异较大，有些早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3～5h血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。
（3）某些特殊类型糖尿病：①青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）是一组高度异质性的单基因遗传病。主要临床特征：a.有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；b.发病年龄小于 25 岁；c.无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。②线粒体基因突变糖尿病：临床特征为：a.母系遗传；b.发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；c.身材多消瘦；d.常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。③糖皮质激素所致糖尿病：部分患者应用糖皮质激素后可诱发或加重糖尿病，常与剂量和使用时间相关。多数患者停用后糖代谢可恢复正常。不管既往有否糖尿病，使用糖皮质激素时均应监测血糖，及时调整降糖方案，首选胰岛素控制高血糖。
（4）妊娠糖尿病（GDM）：通常是在妊娠中、末期出现，一般只有轻度无症状性血糖增高。GDM妇女分娩后血糖一般可恢复正常，但未来发生 T2DM 的风险显著增加，故 GDM 患者应在产后6～12周筛查糖尿病，并长期追踪观察。
（四）慢性并发症
1.微血管病变
（1）糖尿病肾病（表1-5-2）：
表1-5-2 糖尿病肾病诊断分期（2013年版《糖尿病防治指南》）
（续表）
（2）糖尿病性视网膜病变：分为两大类六期。Ⅰ期：微血管瘤、小出血点；Ⅱ期：岀现硬性渗出；Ⅲ期：出现棉絮状软性渗出；Ⅳ期：新生血管形成、玻璃体积血；Ⅴ期：纤维血管增殖、玻璃体机化；Ⅵ期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上Ⅰ～Ⅲ期为非增殖期视网膜病变（NPDR ），Ⅳ～Ⅵ期为增殖期视网膜病变（PDR）。当岀现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。
（3）其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。可与其他心脏病共存，预后更差。
2.大血管病变
动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在糖尿病（主要是T2DM ）人群中的发生率均明显增高，致糖尿患者人群动脉粥样硬化的患病率较高，发病更早，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。
3.神经系统并发症
可累及神经系统任何一部分。病因复杂，可能涉及大血管和微血管病变、代谢因素、自身免疫机制以及生长因子不足等。
（1）中枢神经系统并发症。
（2）周围神经病变。
（3）自主神经病变。
4.糖尿病足
5.其他
糖尿病还可引起视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。牙周病是最常见的糖尿病口腔并发症。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性。糖尿病患者某些癌症如乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌等的患病率升高。此外，抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。
（五）治疗
（1）糖尿病健康教育。
（2）医学营养治疗。
（3）运动治疗。
（4）病情监测。
（5）高血糖的药物治疗。
1.口服降糖药物
（1）双胍类：双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。二甲双胍的疗效不受体重的影响。双胍类药物与乳酸性酸中毒发生风险间的关系尚不确定。双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性＞132.6μmol/L（1.5mg/dL），女性＞123.8μmol/L（1.4mg/dL）或GFR＜45 mL/min］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。
（2）磺脲类药物：磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛 β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者。
（3）TZDs：TZDs主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。
（4）格列奈类药物：为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用。
（5）α-糖苷酶抑制剂：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素合用。α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险；合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。
（6）DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险。DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量。
2.GLP-1受体激动剂
通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见副作用为胃肠道症状（如恶心、呕吐等），主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。
3.SGLT-2抑制剂
具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。多项研究表明，SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖也有显著的下降。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin（坎格列净）、Dapagliflozin（达格列净）、Empagliflozin（恩格列净）、Ipragliflozin（依格列净）、Luseogliflozin（鲁格列净）以及Tofogliflozin（托格列净）。目前，观察到的SGLT-2抑制剂常见的不良反应包括：生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染、血容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，但该风险是可控的。患者无须因为生殖道感染而停用或中断服用SGLT-2抑制剂。关于酮症酸中毒不良反应，目前认为，SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒的因果关系尚不明确，发生率亦非常低。
4.胰岛素
（1）概述：根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。
（2）胰岛素的治疗注意事项：①1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗。②新发病2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案。③新诊断糖尿病患者与1型糖尿病鉴别困难时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著缓解、确定分型后再根据分型和具体病情制订后续的治疗方案。④2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。一般，经过较大剂量多种口服药物联合治疗后仍HbA1c＞7.0%时，即可考虑启动胰岛素治疗。⑤在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。