出生后乳腺发育
1.新生儿期乳腺
由于母亲激素在新生儿体内的生理效应，两性新生儿中，约60%可出现乳腺的某些生理活动。表现为乳头下肿胀，或有小结，有时可由乳头挤出乳汁样分泌物，称为“婴乳”。上述现象一般在出生2～4天出现，1～3周后，随着由母体而来的激素的消耗而消失。此期内组织学表现以增生性改变为主，光镜下可见乳管上皮细胞明显增生，细胞呈2～3层排列，管腔扩大，内含粉红色分泌物。乳腺小导管末管可见萌芽性的细胞小团及腺泡样结构。有的乳管上皮细胞脱落或呈囊状改变，间质增生，乳管周围纤维组织及血管增多，淋巴细胞浸润。上述改变在1～3周时开始消退，3～6月后完全消退，乳腺呈幼儿期静止状态。
2.幼儿期乳腺
新生儿期的乳腺增生，在3～6月后消失，乳腺处于完全静止状态，表现为乳腺的退行性变化。乳管上皮萎缩退化，呈排列整齐的单层柱状及立方细胞，管腔狭窄或闭塞，乳管周围结缔组织呈玻璃样变，偶见游走吞噬细胞。男性幼儿乳腺静止状态较女性幼儿更加完全，此时男、女孩乳腺外形无明显差别[4]。
3.青春期乳腺
青春期指性变化开始到性成熟这一阶段，是女性一生中乳腺发育最重要的时期，历时3～5年。这一阶段到来的早晚，可因种族、地区、营养及生活条件不同而异。一般认为，月经来潮前3～5年乳腺开始发育，白种人女孩9～13岁乳腺开始发育，有人统计法国女孩乳腺开始发育平均年龄为11.4岁，英国11.1岁，美国10.8岁[5]。过去多认为我国平均为12～15岁。但1984年天津市调查资料显示，女孩乳腺发育9岁时可达1/3，10岁时过半，13岁时基本全部发育。这种乳腺发育、月经初潮逐渐提前的趋势，可能与物质文化水平的提高有关。双侧乳腺多同时发育，亦可单侧先发育或一侧的部分乳腺先发育。临床应注意识别，不可将发育的乳腺当做“肿瘤”而切除。乳腺发育成熟时，尚有约1/3女孩无月经，月经来潮才是作为性器官的乳腺基本发育成熟的标志。
女性青春期乳腺开始发育时，在卵巢性激素的作用下，整个乳腺、乳晕和乳头都相继增大。乳头和乳晕因上皮内色素沉着颜色加深，1年左右乳腺发育成盘状，继而呈半球状或圆锥状，呈现明显的女性第2性征。此期乳腺的增大主要因间质纤维组织和皮下脂肪增多积存所致。乳腺导管系统与间质组织成比例地增生。乳管末端基底细胞增生成群，形成腺泡芽。随后腺管延伸，轻度扩张，分支出现，但未形成腺小叶。周围结缔组织增多，血管丰富。至月经来潮时，小导管末端逐渐形成乳腺小叶。上述过程都是在内分泌激素影响下出现的，到性成熟期，随着卵巢功能周期性的改变，乳腺呈现相应的周期性变化，直到妊娠、哺乳期，乳腺才充分发育。此时如果雌激素刺激过强，或乳腺组织的反应特别敏感，则有可能引起乳腺的全面肥大，形成乳腺肥大症；若刺激引起的增生性病变局限于乳腺某一处，则会形成乳腺纤维增生症或纤维腺瘤[6]。
男性青春期乳腺发育晚于女性，发育程度低且不规则，发育期限也较短。60%～70%的男孩在此期间乳头下出现纽扣大的硬结，有轻度触痛。往往一侧较明显，多在1～2年后退化消失。组织学变化为乳腺管延长，管腔加深，上皮为柱状，大乳管内见少量分泌物，管周结缔组织增生，血管增多。退化后见乳管上皮萎缩，管腔缩小或封闭，管周结缔组织呈胶原病变性。如不退化持续存在，甚至发展，则形成病理性改变，临床称为“男性乳腺肥大症”。
4.性成熟期乳腺
性成熟期未孕女性的乳腺称静止期乳腺(resting mammary gland)，此时乳腺组织学结构已近完善。乳腺实质被结缔组织分隔为15～25个乳腺叶。每叶为一独立的腺，有一条独立的输乳管开口于乳头孔。乳腺叶呈椎体形或不规则形，以乳头为中线呈放射状排列。每个乳腺叶又由结缔组织分隔成许多乳腺小叶(mammrry lobule)。小叶内主要由发育成熟的各级导管组成，其分泌部不发达，腺泡很少且泡腔狭窄。光镜观察显示，静止期乳腺主要为结缔组织和脂肪组织，上皮性导管稀少，多为小叶内导管，孤立或成簇散在于结缔组织中。这些小导管由单层柱状或立方上皮组成。细胞的胞质少，染色浅，细胞核呈椭圆形。上皮外包有一层体积较小的肌上皮细胞，其细胞核呈椭圆形，染色深，胞质内含有较多具有收缩功能的细丝。上皮肌膜外为一层致密结缔组织，其厚度接近于上皮的厚度。小叶内其余部位的结缔组织比较疏松，内含较多的成纤维细胞和脂肪细胞，及少量巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。
当卵巢发育成熟，其激素水平呈周期性变化时，静止期乳腺的组织学结构也随之发生周期性改变。在月经来潮前，卵巢激素水平达高峰。在激素作用下，乳腺呈现增生性改变；月经来潮后，激素水平降低，乳腺呈退行性变化。
性成熟期乳腺又称为月经期乳腺，成年妇女，由于脑垂体、肾上腺素和卵巢的生理活动，在雌激素和孕激素的作用下，乳腺的形态及组织学结构随之发生周期性改变。可分为三个阶段：
(1)增生期：在月经后7～8天开始，到18～19天止。此时乳腺导管延伸增长，管腔扩大，导管上皮细胞增生肥大，末端腺管分支增多，扩张构成新的腺小叶。导管周围组织水肿，淋巴浸润，血管增多，组织充血。排卵后孕激素和催乳素水平均升高。
(2)分泌期：行经前5～7天开始到月经来潮为止。此期间乳腺小叶因腺管末端分支增多和腺管延伸而扩大。小叶内腺泡上皮肥大、增生。有少许分泌物在导管及腺泡内积存。但尚无分泌功能。腺管周围基质水肿，纤维结缔组织增生，淋巴细胞浸润。临床可见乳腺体积增大，有结节感，有轻度胀痛和压痛感。行经开始，上述症状即可减轻消失。
(3)月经期：从行经开始之日起到月经结束后7～8天止。月经来潮后，雌激素和孕激素水平迅速下降，乳腺导管末端和腺小叶明显复原退化，小导管及其末端萎缩变小，小导管分支和腺泡上皮细胞萎缩脱落。导管周围纤维组织紧缩呈玻璃样变性，淋巴细胞浸润减少。此时乳腺松弛变软变小，乳腺的胀痛和触痛消失或减轻。随后，乳腺又重新进入增生期变化。少数妇女，由于内分泌紊乱，致使乳腺的周期性变化与月经周期的改变不能协调一致。
月经周期的周而复始使乳腺不断发生增生及复旧的变化，有的乳腺可形成不均匀的结节感或增厚感，在分泌期尤为明显。月经来潮后可消退或缩小。临床检查乳腺肿块最佳时期是月经来潮后1周左右。此时期乳腺最小，比较容易检查出病理性改变。
5.妊娠期乳腺
乳腺在妊娠期比性成熟期变化更明显。妊娠5～6周时，乳腺开始增大，至妊娠中期最明显，同时乳头增大，乳晕范围亦扩大。乳头、乳晕色素沉着，颜色加深，表皮增厚。在乳晕的表层内有12～15个凸起，称为晕腺(montgomery's glands)，类似皮脂腺，可分泌皮脂以润滑乳头，为婴儿吸吮做准备。由于乳腺迅速地增大，可见皮下浅静脉曲张，有时皮肤出现白纹。乳腺的组织学改变可分为三个时期：
(1)妊娠早期：妊娠初3个月，乳腺末端腺管明显增生，出现萌芽性小管，有的小管可伸入周围纤维和脂肪组织中，腺管上皮细胞增生活跃，呈小椭圆形，常见核分裂相，有的可失去基底膜或者细胞拥挤闭塞管腔。管周围间质中可见成纤维细胞等幼稚纤维组织增生，还可见游走细胞侵润。
(2)妊娠中期：在妊娠4～6个月，腺管末端的分支速度明显增快，数量显著增多，并集合成为较大的小叶。小叶末端分支扩张形成腺泡。在乳腺腺体迅速增加时，其周围纤维组织越来越薄弱。腺泡之间相互密集，相邻小叶可融合成大叶。小叶内腺泡为单层较肥大立方形细胞，其内出现脂肪小滴。管周纤维组织松散、减少，可有淋巴细胞侵润。
(3)妊娠末期：在妊娠最后3个月，由于垂体等激素的作用，乳腺小叶内导管和腺泡扩张更明显，腺泡上皮排列齐整呈矮立方形，分化为含脂质的初乳细胞，并开始分泌活动。某些腺泡高度扩张，含有分泌物，呈现出泌乳期的状态。电镜下，可见形成的腺泡逐渐增大，结缔组织减少。在胞浆内核糖体和线粒体增多，粗面内质网和高尔基复合体逐渐发达，还可见一些分泌颗粒和脂滴。在妊娠末期，腺细胞的分泌颗粒多集中于顶部，颗粒内含乳蛋白和酪蛋白等。末期腺细胞发育并不均匀在腺细胞的不同个体之间，其结构会有明显的差别。
6.哺乳期乳腺(https://www.daowen.com)
妊娠末期乳腺上皮细胞即开始分泌初乳(colos-trun)。初乳内脂肪少蛋白质多，而且大部分为球蛋白，其中含量较多的是分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和乳铁蛋白，还有IgA、IgG和补体成分C3、C4等。一般认为，从分娩到产后4～5天的乳汁为初乳，量少，但含大量抗体。产后5～10天为过渡乳。10天以上为成熟乳。产后由于胎盘分泌的孕激素在血中浓度突然下降，使受其抑制的催乳素水平急剧上升，而开始大量泌乳。加之婴儿的吸吮对乳头的刺激，使泌乳作用可持续9～12月。哺乳期内乳腺小叶及乳管有分泌及储存乳汁的功能。组织学改变有：乳腺小叶内腺泡高度增生肥大，腺上皮细胞成单行整齐密集地排列在基底膜上，核位于基底部，胞体大而苍白，明亮的乳汁充满胞浆，小叶间隔菲薄。小叶内可见形态不同处于不同分泌周期的腺泡，说明乳腺腺泡的分泌活动并非同时，而是交替进行的，在妊娠期乳腺小叶未充分发育者，哺乳期也往往处于静止的状态。多次妊娠及哺乳可使这种发育不良的腺小叶得到发育，可能导致慢性囊性乳腺增生病发病率减少，多次妊娠哺乳者乳腺癌发病率下降，或与此有关，但妊娠和哺乳期可使原有的乳腺良、恶性肿瘤加速发展，应予以注意。
7.哺乳后期乳腺
虽然妊娠中期乳腺腺泡上皮已开始有分泌活动，并可有初乳泌出，但真正的泌乳多在分娩后3～4天。此时乳腺明显胀硬，皮肤色素变深，毛细血管充盈显露。常伴有不同程度的乳房疼痛，一旦开始哺乳，疼痛即消失。分娩后，雌、孕激素水平降低，腺垂体分泌催乳素增多。另外，婴儿吸吮产生的反射也导致催乳素分泌增加。在催乳素作用下，乳腺进一步发育。光镜下观察，可见乳腺小叶内充满腺泡，小叶内导管也明显可见。腺泡腔明显增大，腔内分泌物随哺乳时间的不同而多少不一。腺泡上皮细胞的形态由立方形变为柱状，但其常随分泌周期的时相不同而异。有的细胞呈高柱状，有的呈矮柱状、立方形或扁平状。细胞内脂滴被溶解，因此，顶部胞质内可见许多空泡。间质中脂肪细胞减少，血管增多，淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞也明显增多。
乳腺小叶的发育因人而异，即使在同一个体，乳腺的部位不同，发育亦不一致。乳腺小叶的发育状况是乳汁分泌多寡的决定因素。一般认为，妊娠期乳腺小叶未能充分发育者，哺乳期亦处于静止的状态。多次妊娠可能使发育较差的乳腺小叶继续发育。
在哺乳间歇期，乳腺分泌的乳汁储存在先泡腔和导管内，当婴儿开始吸吮时，可反射性地引起乳腺腺泡和多个肌上皮细胞收缩，促使乳汁排出。
中段哺乳后，乳腺便停止分泌活动，其结果也发生变化，逐渐恢复到静止状态。此时组织学特点为多数腺泡逐渐退化并被吸收，乳腺小叶变小。小叶间及小叶内结缔组织和脂肪组织增多。哺乳期后或中止哺乳数日后的乳腺可以迅速发生退化性病变，包括储留在腺泡及导管内的乳汁被重新吸收；腺泡变空、萎缩、破裂；细胞内分泌颗粒消失；基底膜中断；上皮和基底层融合成较大而不规则的腺泡腔隙；腺管萎缩变细，管周结缔组织增生；萌芽性末端乳管重现。腺小叶变小，结缔组织增多，腺组织恢复到静止状态，乳腺在断奶后数月大致可恢复原状。残余的乳汁分泌可持续数年。不规则的持续哺乳，由于结缔组织增生不足，不能补充哺乳期失去的或被吸收的间质，可导致哺乳后的乳腺松弛、扁平和下垂。复旧不良时，可以发生乳汁潴留囊肿、导管扩张、乳腺继发性感染等病症。
8.绝经及老年期乳腺
绝经前期由于雌激素和孕激素的缺乏，乳腺已开始萎缩，腺皮上细胞消失，管腔变细，但因脂肪积聚外观肥大。分娩次数少或未分娩妇女，在绝经前约有1/3可发生腺小叶增生，腺泡囊性扩张等。绝经及老年女性乳腺组织学可见，导管上皮细胞变平或消失，小乳管和血管消失，间质纤维发生玻璃样改变、钙化等。各种囊性病变主要发生在绝经期后已有退化改变的乳腺组织中。乳腺癌则好发于脂肪或纤维组织显著增加，而乳腺腺体已明显退化和萎缩的乳腺中。
9.乳腺的发育异常
乳腺的发育异常包括先天性和后天性两类。先天性异常有两种表现：①数量减少，如乳腺发育不全、无乳腺或无乳头等。常与胸壁畸形合并发生，较罕见；②数量增加，如副乳腺、副乳头等，临床比较常见。乳腺后天性发育异常有过早发育、延迟发育、不发育、女性乳腺肥大、男性乳腺肥大等，多与雌激素或雄激素的失调有关。如外源性激素或类雌激素物质摄入过多、体内产生过多，或机体对性激素生理性灭活能力下降均可引起乳腺肥大症。
(1)副乳腺
人类胚胎时期的乳腺，成人位置相当于腋窝起始，通过乳头到腹股沟内侧端的一条假设线。此腺上有原始乳房6～8对。人类仅胸前第5肋间的一对得到正常发育，其余各对都在出生前退化消失。如不退化和萎缩，继续发育，即形成副乳腺症，或称为多乳腺症。与人类相似，灵长类动物猿、猴及象、海牛等也保留了一对胸部乳腺，猪、狗、猫等则保留了多对乳腺，牛、羊等上胸段乳腺退化，保留一对腹股沟乳腺。无论何种哺乳动物的乳房，位置都在原始乳线上。由此可见，人类的副乳腺为何主要发生在此线上。临床报道，耳、面、颈、上臂、外阴、臀部发生副乳腺的病例，可能系迷走乳腺上皮细胞所引起，极为罕见。人类副乳腺症，男女均可发生，发生率为1%～5%，男女发生的构成比约为1∶5。多见于腋窝及胸前部，可对称分布，一对或一对以上，也可为单侧一个。副乳腺的形态和结果分为完全型及不完全型两类。完全型副乳腺指腺体、乳头、乳晕俱全者。不完全型副乳腺指腺体、乳头、乳晕部分缺失者，可以仅有乳头、仅有腺体、仅有乳头和腺体、仅有乳头和乳晕、仅有腺体和乳晕等多种情况。副乳腺最常见于乳线上端，即正常乳腺的外上方近腋窝偏内侧处。此处副乳腺常为完全型，体积稍大，乳腺组织发育也较好，月经前可膨胀和疼痛，妊娠期增大明显，哺乳期可出现泌乳。胸前方及正常乳腺下方者，多为不完全型，体积较小，或仅有副乳头，为始基性，有的仅为乳线上细小突起，无临床意义，无须处理。副乳腺内可以发生炎症、感染及形成脓肿，也可以发生纤维囊性增生症、纤维腺瘤、腺癌或肉瘤。
(2)先天性乳头凹陷
胚胎9周时，乳头芽周围组织增生，上皮向外推移，中心形成乳头凹。随后，乳头下结缔组织不断增殖，乳头向外突最终形成正常乳头。如上述发育过程完成，则形成先天性乳头凹陷。组织学可见，乳头的肌纤维较正常薄弱。凹陷程度轻重不一。轻者可经手法牵引、按摩或手术矫正而拉出。严重者乳头缩于乳腺内，无法矫正，易发生化脓性感染，也无法哺乳。先天性乳头凹陷的原因除上述本身发育不全、腺管未能导管化而表现为条索以外，乳头下缺乏支撑组织的撑托以及乳头和乳晕的平滑肌发育不良是主要的原因。先天性乳头凹陷不常见，后来逐渐认识到乳头凹陷是一种较常见的畸形，双侧凹陷常见于先天性或有遗传性，单侧凹陷少见，通常是继发的。但近期有资料表明，先天性乳头凹陷中单侧占66.1%，双侧占33.9%。
(3)先天性小乳症
乳房过小，与全身体型不成比例，称为小乳症。发育不全及内分泌影响是引起小乳症的主要原因。有的给患者带来精神烦恼和抑郁，甚至影响择偶。可行隆乳术或乳房成形术以治疗。有实验选择先天性小乳症与乳房肥大症对照研究显示，12例原发性小乳症乳腺组织中P52蛋白阳性有1例，18例青春期乳房肥大症乳腺组织中P52蛋白阳性10例，两组差异明显。推测是因为小乳症乳腺组织中雌激素受体的表达减少，而乳房肥大症患者的乳腺组织中雌激素受体表达增加。P52基因在雌激素诱发和控制下才能转录产生P52蛋白，P52的表达需依赖雌激素和雌激素受体的存在。研究表明，P52基因5′端包含一个复杂的位点，对雌激素、上皮生长因子起反应。因此，P52蛋白的表达部分依赖于组织中的雌激素受体，雌激素受体结合雌激素后随着雌激素受体复合物转运至核内，再结合到P52启动子复合物上。P52蛋白表达阳性表明雌激素受体处于有功能状态。研究表明，雌激素受体在先天性小乳症乳腺组织的表达明显低于青春期乳房肥大症乳腺组织中的表达，且P52蛋白在先天性小乳症乳腺组织中的表达低于青春期乳房肥大症。
(4)巨乳症
巨乳症是指女性一侧或双侧乳腺过度增大。可发生于青春期(青春期巨乳症)或妊娠哺乳期(妊娠期巨乳症)。青春期巨乳症多在月经初潮前开始发病，1～2年间乳腺迅速增大，下垂平脐甚至达腹股沟区，重量可达5～6kg。青春期巨乳症患者两侧乳房的大小可不对称。组织学检查表明，间质性胶质和脂肪增加明显。少数病例出现导管上皮增生。少数患者假性血管瘤间质增生明显。一种类似假性血管瘤间质增生的青春期巨乳症，其间质细胞缺少核雌激素受体，但核孕激素受体阳性。妊娠期巨乳症一般开始于受孕后，可持续增长到哺乳期，断奶后亦不缩小。其发生率不到妊娠女性的0.01%。青春期巨乳症乳腺肥大程度一般比妊娠期巨乳症明显。巨乳症的病因至今不明，一般认为可能与局部乳腺组织的雌、孕激素增多有关，也可能与靶细胞对雌、孕激素的敏感性有关。但动物实验未得到证实。肥胖及遗传也可能是致病因素之一。有人用细胞液提取物放射性雌二醇技术检测巨乳症标本，没有检测到雌激素受体，故认为巨乳症与雌激素受体增加无关。但有人用葡聚糖技术、免疫组化技术在巨乳症病例中发现雌激素受体阳性。免疫组化SP法测定10例巨乳症组织中雌激素受体的表达，结果显示，此技术受体阳性率高达62.5%，而且在乳腺大的患者中雌激素受体阳性率高。因此认为，巨乳症的发生与乳腺组织对雌激素的敏感性增加有关。有研究选用葡聚糖包裹药用炭液单点吸附法测定肥大乳房和小乳房各13例乳腺组织内雌激素受体含量，结果发现肥大乳房组雌激素受体含量低于小乳房组，虽然均低于10fmol/mg，但两组间差异有统计学意义。因此认为，乳房肥大症的发生可能与乳腺组织中雌激素受体含量升高有关。有研究认为巨乳症的发病年龄越低，术后复发的可能性越高，采用雌激素受体拮抗剂他莫昔芬对雌激素受体阳性的复发者进行治疗，取得了稳定疗效。这也从另一个角度提示巨乳症的病因与乳腺组织对雌激素的敏感性增高有关。认为雌、孕激素受体分别对青春期巨乳和妊娠后巨乳的发生发展具有不同的影响。研究结果表明，青春期乳房肥大的发生与乳腺组织中雌激素受体含量增加有关，而妊娠后巨乳的发生不仅与乳腺组织中雌激素受体含量增加有关，而且与乳腺组织中孕激素受体含量增加有关。巨乳症给患者体型及心理健康带来巨大影响，可施行缩小成形术加以治疗。
(5)男性乳腺发育症
男性乳腺发育症又称为男性乳房肥大症，分为生理性及病理性两大类。临床所见多属生理性。生理性男性乳腺发育症多见于青春期及老年期，表现为一侧或双侧乳晕下扁平包块，有胀痛或刺痛感，偶见乳头淡黄色分泌物溢出。数月或年余多会自行消散，无须治疗。可能与此时期乳腺组织对雌激素敏感性增加，或雌激素、雄激素比例失调有关。有试验结果显示，男性乳腺发育症试验组血清雌二醇值明显高于正常对照组。血清睾酮值并无明显增高。这些病例中雌、孕激素受体表达率增高，提示局部雌、孕激素受体因素也是男性乳腺发育症的重要环节。认为机体环境中较高的雌激素通过局部乳腺组织的雌、孕激素受体发挥作用，并在相关激素协同下，诱发男性乳腺发育。临床上只要阻断男性乳腺发育某个环节就可达到一定的治疗效果，其中雌激素受体阻滞剂他莫昔芬已广泛用于临床治疗乳腺癌，亦可用于治疗男性乳腺发育症。另外，芳香化酶阻滞剂是降低雌激素水平的药物，也已尝试用于治疗男性乳腺发育。病理性男性乳腺发育症见于各种雄激素产生不足的疾病，如无睾症、小睾症、病毒性睾丸炎、睾丸肿瘤等，也可见于各种导致雌激素产生过多或灭活障碍的疾病，如下丘脑、垂体、肾上腺疾病、糖尿病和慢性肝病等。还常见于长期服用外源性雌激素或类雌激素药物，如螺内酯、异烟肼、洋地黄、氯丙嗪、利血平等药物。