常用化疗药物的药理作用及药代动力学
接下来我们将从治疗乳腺癌常用的抗癌药物出发，并按照化疗药物的分类，分别介绍各类抗癌药物的药理作用及药代动力学特点。
(一)抗代谢药物类
众所周知，抗代谢药物是一类可以干扰细胞核酸及细胞内蛋白质的生物合成的药物，这种作用可以导致肿瘤细胞死亡。人们将这类药物又按照它们作用于核酸合成过程中不同的环节进行了分类，通常可以分为如下几类，嘌呤核苷酸合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂以及DNA多聚酶抑制剂。
1.胸苷酸合成酶抑制剂
胸苷酸合成酶是催化尿嘧啶核苷酸甲基化为胸腺嘧啶脱氧核苷的关键酶。此类药物包含有氟尿嘧啶(5-FU)、呋氟尿嘧啶(FT-207)、卡莫氟(HCFU)、优福定即优氟泰(UFT)、氟尿苷(5-DFUR)、希罗达。
(1)氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)：
①药理作用：此种化疗药物必须在体内转化为相应的核苷酸才能发挥作用。5-FU主要有三种代谢途径：其一是在体内5-FU转变成三磷酸脱氧氟尿苷(FDUTP)，然后以伪代谢形式掺入到DNA中，从而干扰DNA的生物合成；其二是在细胞体内通过中间体转换转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)，然后三磷酸氟尿苷(FUTP)以伪代谢形式掺入到RNA中，从而干扰RNA的生物合成；其三是通过影响DNA的生物合成，来达到抑制肿瘤生长的作用，它的作用方式是当5-FU在体内活化成FDUMP后，具有抑制胸苷酸合成酶的作用，最终阻止尿苷酸向胸苷酸转变。但是在此情况下，需要一碳位(CH3)的供体还原型叶酸参与。因为在正常情况下，还原型叶酸的供给是不足的，三种化合物胸苷酸合成酶(TMPS)、脱氧氟尿单苷磷酸盐(氟去氧尿-磷FDUMP)和活化型叶酸甲基四氢叶酸，这三者在细胞内形成的三重化合物易于分离，此为5-Fu抗药性的机理之一。
另外，如果外源性的供给是大剂量的四氢叶酸(CF)，那么在细胞内它们可形成结合牢固、稳定的三重复合物，对TMPS的抑制作用将大大延长，从而使5-Fu的在乳腺癌中的抗肿瘤作用大大增强。研究表明，5-Fu对处于S期的细胞是有作用的，但是对于那些G1/S边界细胞有延缓作用。
②药代动力学：5-FU口服后在肠道吸收不完全，而且不可靠。故临床上多采用静脉注射给药，它在机体内的主要代谢是被肝脏分解。产物主要从尿液中排出。5-FU在体内分布广泛，其中在肝脏与肿瘤组织中的浓度较高，这类药物是很难通过血脑屏障的，腔内注射在12h内维持相当量。利用注射给药，可以在快速静脉注射后血浓度达0.1～1mol/L，人体的t1/2却仅仅只有10～20 min，因此，这种药的治疗效果有赖于方案的选择。我们利用同位素追踪进行检测，在一次用14C标记的5-Fu给药后进行检测，发现在12 h内该药从尿中排出仅11%，而从呼气排出的14C却为63%。继续检测，我们发现连续静滴24h后药物的血浆浓度可以达到0.5～30 mol/L，检测发现尿中排出为4%，而检测呼气系统发现其排出14C为90%，该试验证明了连续静脉给药较单剂静脉注射毒性低的原因。5-Fu比较容易进入脑脊液中，在静脉滴注给药30min内，达7 mol/L，可以持续约30 min。
③临床应用：一般给予口服300 mg/d，一天三次，总量10～15g；静注一般给药500～700 mg/次或12～15 mg/kg；静脉滴注2～8h，连续5天。
(2)氟腺苷(脱氧氟腺苷，fluorodeoxyuridine，FudR)：
①药理作用：FudR是5-Fu的脱氧核苷。作用途径有二：一是与体内核苷磷酸化酶作用，转化为5-Fu，然后再通过5-Fu的代谢途径发挥抗乳腺癌肿瘤的活性；二是通过磷酸化转化为FduMP，在duMP的代谢途径中能干扰DNA合成及其功能。研究表明，癌细胞内核苷磷酸化酶水平较高，因此在给药后瘤组织内5-Fu含量较骨髓高，因而FudR较5-Fu活性高而毒性低。
②临床应用：800～1200 mg/d，将其分4次口服。
(3)呋氟尿嘧啶(FT-207)：
①药理作用：FT-207是5-Fu的衍生物，它在进入体内后需要转化为5-Fu才能发挥效应，故其作用机制与5-Fu一致。其作用机理主要是由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了尿嘧啶脱氧核苷酸向胸腺嘧啶脱氧核苷酸转变，所以影响了DNA的合成。在正常情况下尿嘧啶脱氧核苷酸向胸腺嘧啶脱氧核苷酸的转变，必须有胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的催化才能变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸。因此，目前普遍的观点都认为抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的作用才是其抗肿瘤的主要机制。
②药代动力学：易吸收，不管是口服或直肠给药以及注射。口服情况下，剂量为400 mg，在给药30～80 min后，其吸收可达85%～92%，吸收后的FT-207是均匀地分布于肝、小肠、肾、脑组织、脾、肺。其中数据显示在肝、肾中浓度最高，其维持时间也较长(可以达到12 h)，24 h后再检测，结果显示其在各组织中含量均明显降低。研究发现在静脉注射抗肿瘤药物后4 h内，患者脑内的放射性几乎与脾、小肠相当，这个试验说明FT-207也较易透过人体的血脑屏障。其代谢途径显示：FT-207主要通过尿液排出，其中少量为原型，其他为其转化物如5-Fu、氟尿嘧啶核苷酸、氟尿嘧啶核苷等。该药的半衰期为5～18.6 h。
③临床应用：剂量为800～1200 mg/d，分4次服用，20～40 g为1个疗程。静滴：15～20 mg/kg溶于5%GS300～500 ml中，每日1次；也可以采用60～120 mg/次，每周2次。
2.二氢叶酸还原酶抑制剂——甲氨蝶呤(MTX)
(1)药理作用：叶酸的活性型是四氢叶酸，它是核酸及某些氨基酸(例如甲硫氨酸、丝氨酸等)生物合成过程中一碳单位的转运体。研究显示，在细胞内有二氢叶酸还原酶参与条件下，二氧叶酸可以转变成四氢叶酸，但是甲氨蝶呤却以竞争的方式抑制二氢叶酸还原酶，这样使得胸腺嘧啶核苷酸在合成时，其所必需的还原型叶酸不足。并且在此条件下甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶的结合非常牢固，因此这种方式可以引起DNA、RNA及蛋白质的合成抑制。
(2)药代动力学：口服的剂量为0.1 mg/m2，该类药物在体内吸收迅速并且安全。给药1 h后可达高峰，静脉血取样检测，发现其在血中浓度在3 h后下降到50%，给药12 h以后大部分都排出体外。当时如果是大剂量口服，那结果会导致吸收不完全，从而在肠道中被肠道细菌的相关酶裂解为MTX中的谷氨酸盐类的残端，成为2，4-氨基-N10甲基蝶呤酸，该代谢物与MTX相比，它不溶于水，并且其对二氢叶酸还原酶的抑制作用仅为MTX的1/200。这类药物不易通过血脑屏障，其中的50%～60%的药物与血清中的蛋白结合，其分布容积占体重的67%～71%。用25～100 mg/m2静滴时，稳态血液浓度为1～10μmol/L，高剂量滴注时，可达0.1～1μmol/L，这说明该药的血浆浓度直接与剂量有关。研究显示，药物的第一相分布在血液内t1/2为45 min，MTX大多以原型排出；第二相t1/2为2～3.5 h；第三相为10.4 h。也有少量是从粪便中排出。大剂量给药时，它可以代谢为一个对肾有毒性的7-羟基代谢物。MTX也可分布在腹腔内、胸腔，当患者有胸、腹水时，这些胸腹水可成为一个储库，释放药物，使血药浓度持久增高，引起严重中毒。研究表明，用5-Fu可降低MTX与蛋白结合率。
(3)临床应用：口服情况下，每天0.1 mg/m2，一般100～150 mg为1疗程；静注给药情况下：每次0.4 mg/m2，每周1～2次/周。腔内注射5～15 mg/次，1～2次/周。
(二)烷化剂
1.药理作用
在各类抗肿瘤化学药物中，烷化剂是应用最早、最广泛和最大家族之一的抗肿瘤药物。自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。这类药物主要的共同特点是分子结构中细胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一个或两个烷基，因此分别称为单功能或双功能烷化剂。这些烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物，这些产物与细胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白质)中含有的电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等)共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。本类药物与其他抗肿瘤药相比，很少产生耐药性，包括烷化剂之间或是烷化剂与非烷化剂之间均较少发生交叉耐药，即使发生其程度也较轻。骨髓抑制和胃肠道反应为本类药物常见的不良反应。目前常用的烷化剂类抗肿瘤药可分为：氮芥及其衍生物类(双氯乙胺类)、乙撑亚胺类、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类、环氧化物类及其他。烷化剂的共同特点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞中的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂因对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对它们特别敏感，其缺点是选择性差。因对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G1期细胞杀伤作用较强。小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。因此认为DNA的交叉是HN2引起细胞损伤的主要原因。
2.药代动力学
病人注射CTX 60 mg/kg，CTX峰浓度500 mol/L，半衰期t1/2为3～10h，然后迅速下降，磷酰胺氮芥一直处于较低水平。在低pH值下，去甲氮芥是一强的烷化剂，CTX对肾和膀胱的毒性与它有一定关系。体外培养细胞有细胞毒作用。给予CTX后，24 h内约25%从尿排出，此后尿中含量很少。去甲氮芥占10%～14%，磷酰胺氮芥排出量少。故CTX及其主要代谢物主要从肾排出。
3.临床应用
静注600～750 mg/次，1次/3～4周。口服50 mg/次，2～3次/日。大剂量化疗可达60 mg/kg。
(三)植物来源的抗癌药物
1.长春花碱
(1)长春花碱(vinblastine，VLB)：长春花碱主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。它与秋水仙碱相似，可引起核崩溃、呈空泡状固缩。但它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，使蛋白质的合成受抑制；它可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于G1期。病人静注标记的VLB后血浆药物的清除呈双相型，t1/2分别为4.5及190分。VLB在血中与血浆、血小板、红细胞及白细胞结合。用药后有33%自胆囊中排出，主要为代谢物，21%以原形由尿中排出。
①药代动力学：口服吸收差，需静脉给药。静注长春花碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75%。血浆药物的清除呈双向型，t1/2α为4.5分钟，t1/2β为190分钟，末梢清除相t1/2γ为24小时左右。在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33%随粪便排出，其中主要为代谢物，21%以原型随尿排出。
②临床应用：静注，每次0.1 mg/kg，1次/周。
(2)长春新碱(vincristine，VCR)：VCR与VLB化学结构上差别不大，但抗肿瘤谱及毒性明显不同。长春新碱能抗癌，疗效比长春花碱约高10倍，可用于治疗急性淋巴细胞性白血病，疗效较好，对其他急性白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤和乳腺癌也有疗效。具有使细胞分裂(有丝分裂)在中期停止的作用，这与秋水仙素相似，但其作用比秋水仙素更强。与秋水仙素一样可以与微管蛋白结合而抑制其生物活性，但结合部位不同。另外它与秋水仙素不同的是对微管蛋白以外的蛋白质如肌动蛋白及10纳米细丝蛋白等也起作用。VCR是细胞周期特异性药物，它通过抑制细胞中微管蛋白的聚合而抑制有丝分裂。VCR还可以抑制细胞膜类脂质合成，抑制氨基酸在细胞膜上的运转。二者之间没有交叉耐药性。
①药代动力学：静注长春新碱后迅速分布于各组织，神经细胞内浓度较高，很少透过血脑屏障，脑脊液浓度是血浆浓度的1/30～1/20。蛋白结合率75%。在成人，T1/2为50～155分钟，末梢清除相t1/2长达85小时。在肝内代谢，在胆汁中浓度最高，主要随胆汁排出，粪便排泄70%，尿中排泄5%～16%。长春新碱能选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。一次静脉注射后，t1/2α和t1/2β分别为6～10 min和190 min。在胆汁中浓度最高，其次是肿瘤、脾、肝等，脑和脂肪中浓度最低。
②临床应用：静注每次1.4 mg/m2，每次最大量2 mg，总量不超过20 mg。
(3)异长春花碱(Navelbine，NVB，诺维本)属长春花生物碱类抗肿瘤药物。1974年由法国学者Potier半合成，1991个在法国上市。
①药理作用：异长春花碱(Vinorelbine，Navelbine，简称NVB)，属于长春碱类阻止细胞分裂的细胞周期特异性抗肿瘤药物。主要适用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌。NVB与VLB、VCR、VDS结构相似。NVB是一种作用于细胞的微管蛋白/微管动力平衡的药物，主要抑制微管蛋白的聚集，选择性地作用于有丝分裂的微管，使微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，故神经毒性很低。对管蛋白螺旋化的作用低于VCR，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。(https://www.daowen.com)
②药代动力学：45min和30min出现吸收高峰，1h后血浆浓度急剧下降(＞90%)。与血浆蛋白结合80%，在96 h后，降至50%。清除相t1/2，39.5h。
③临床应用：静注25 mg/m2，每周1次，每周期1次或2次。
2.鬼臼毒类药物
鬼臼乙叉试(etoposide；Vp-16)是半合成的鬼臼毒试类化合物，VP-16是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ(DNAtopoisomeraseⅡ)，致使受损的DNA不能修复。拓朴异构酶Ⅱ插入DNA中，产生一般细胞功能所需的断裂反应；VP-16似乎可通过稳定脱氧核糖核酸断裂复合物，引起DNA和拓扑异构酶Ⅱ的双线断裂。本品在体内激活某些内切酶，或通过其代谢物作用于DNA，其非糖苷同系物4-去甲基表鬼臼毒素则可抑制微管组装。静脉滴注VP-16，其t1/2α为1.4±0.4小时，t1/2β为5.7±1.8小时，74%～90%的药物与蛋白结合，脑脊液中药物浓度仅为血中的2%～10%。本品软胶囊口服吸收后，血中浓度在给药后1～2小时达最高值。主要分布在胆汁、腹水、尿、胸水和肺组织中。VP-16主要经尿排出，72小时内排出45%，其中15%为代谢产物，仅有1.5%～16%从粪便排泄。VP-16抗肿瘤作用具有疗程依赖性，在SCLS中，VP-16高峰浓度(5～10μg/ml)与严重的骨髓抑制有关；低血深度(1～3μg/ml)至少具有相同的肿瘤细胞毒作用，可随VP-16的消除而逆转。口服VP-16疗程长，可提高VP-16的抗肿瘤活性。口服本品血中有效浓度为静脉给药的52%，平均生物利用度为48%～57%；口服后0.5～4小时血药浓度达高峰，半衰期为4.9±0.4小时。
3.紫杉类
紫杉类有二种衍生物，紫杉醇(taxol)和多西他塞(docetaxeD。二者结构和作用机制的主要部分相同，但在某些方面有不同。紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R，3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分 子 量853.92D，分子式C47 H51 NO14。它由一个紫杉环和一个oxetane环及一个于C-13位上的庞大的侧链所组成，高度酶溶性而不溶于水。多西他塞(C43H53NO14)与紫杉醇的不同之处在于前者相应部位为烷氧基而紫杉醇相应部位为苯甲酰苯基，另一部位前者为羟基而后者为乙酰基。多西他赛取代基团空间位阻小，极性基团亲水性强，因此多西他赛与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍，多西他塞不溶于水，因而用于临床时以多乙氧基配制，紫杉醇稳定性及水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应。
(1)药理作用：微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽(a和p)亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5-Fu、紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。所以就作用机制而言，二者是相似的，它们可以使细胞被阻断于细胞周期的G1和M期，不能形成正常的有丝分裂纺锤体和分裂。紫杉醇能改变微管的原丝的数目，多西他塞无此作用。临床前细胞毒性的测定中，二种药物也有不同。对于某些细胞株，研究模型以及紫杉醇耐药细胞多西他塞更为有效。某些细胞株，延长暴露于紫杉醇表明有细胞毒性的增强。
(2)药代动力学：二者在分布和消除上十分相似。二种均呈现三相动力学行为，而且均与蛋白高度结合，经胆道排出，尿中以代谢物形式排出甚微，和/或分布与组织结合对药物的廓清起主要作用。静滴60～120 min后，紫杉醇的血浆消失呈双相，t1/2α为16.2 min小时，t1/2β为6.4 h，中央分布容积和稳态分布容积分别为8.6 L/m2和67.1 L/m2，尿中消除率为29.3ml/min·m2，平均血浆消除率是253ml/min·m2。紫杉醇自尿中排泄，在48 h内为(5.9±8.8)%，没有发现代谢产物。用紫杉醇275 mg/m2静滴6 h，峰浓度为8 mol/L，t1/2α为21 min，t1/2β为8.9 h，病人自尿中原型药(24 h)只有5%，肾消除率约为7.8 ml/min·m2。
(3)临床应用：静注135 mg/m2，为了预防过敏反应，于治疗前1天口服地塞米松7.5 mg，静注给予甲氧咪腻300mg，肌注苯海拉明20 mg。
(四)抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，研究显示，现已有10几种抗肿瘤抗生素广泛用于临床，但是其作用机制各异，它们的作用机制主要是作用于遗传信息的不同环节，达到抑制DNA、RNA和蛋白质等的生物合成。这类药物大多数为细胞周期非特异性药物，如蒽环类药物。我们知道，蒽环类品种有多种，这些品种之间配基或糖互有差异，目前临床上常用的有柔红霉素、阿霉素、半合成的表阿霉素、阿克拉霉素A、全合成的米托蒽醌。
1.表阿霉素(4'-epirubicin)
(1)药理作用：表阿霉素是阿霉素的立体异构体，抗癌谱与阿霉素接近，治疗指数高，但实际它们只是在4位上的甲基具有相反的构形，由于表阿霉素的脱氧配基产生率低，因此其对骨髓与心脏的毒性也比阿霉素低。其作用机理与阿霉素相似，能够嵌入DNA双螺旋而与DNA结合并抑制DNA、RNA的合成。表阿霉素对细胞周期各阶段都有作用，但是对S期最敏感。
(2)药代动力学：静滴后，血浆峰浓度12 min，静注于55 min内达平衡浓度。排除半衰期42 h，分布半衰期10 min，主要在肝内代谢为41-GRD葡萄糖苷酸，经胆汁排泄；约2%以原形从尿中排出。
(3)临床应用：静注60 mg/m2·次，1次/3周。终生累积剂量1 000 mg/m2。
2.阿霉素(adriamycin，doxorubicin，ADM)、柔红霉素(daunorubicin)。
(1)药理作用：阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。柔红霉素是第一代蒽环类抗肿瘤抗生素。其作用机制酷似阿霉素。作为一种周期非特异性化疗药，柔红霉素的抗瘤谱远较阿霉素为窄，对实体瘤疗效不如阿霉素和表阿霉素。作用机理包括下列几个方面：①与DNA结合；②与细胞膜结合；③与金属离子结合；④自由基形成。蒽环类药物的主要作用机制是与DNA结合。其配基的A环和D环伸出双螺旋之外；配基的B环和C环嵌入DNA双螺旋，与G-C碱基对发生相互作用；缺电子的基团与负电子的嘧啶、嘌呤紧密接触形成配价键；氨基糖位于DNA双螺旋小沟，氨基糖残基中带正电荷的氨基与带负电荷的磷酸基之间形成离子键，这样便于碱基对的疏水面与药物的疏水面邻接形成疏水键；上述的各种作用使药物与DNA形成牢固的复合物，破坏DNA的模板功能，抑制DNA的合成。另外，蒽环类化合物与细胞膜的磷脂结合，损伤存在于细胞膜的酶如腺苷酸环化酶，造成细胞的生长抑制和损伤，阿霉素与各种金属离子如铜、铁离子形成螯合物，增强阿霉素和DNA的结合。蒽环类化合物心脏毒性的主要原因可能是由于在酶的作用下阿霉素能还原为半自由基或和氧反应形成氧自由基。阿霉素为细胞周期非特异性药物，对S期细胞杀伤力最强，M期比G1期敏感，对早S期比晚S期敏感，影响G1、S、G期各期的移行。
(2)药代动力学：主动转运进入细胞，与核蛋白结合，大部分集中于细胞核。对长春新碱及多种抗肿瘤抗生素等，有交叉抗药性；对阿霉素抗肿瘤细胞显示药物的排出增加；细胞膜P糖蛋白的高度表达被认为是目前产生多药抗药性的机制之一。研究显示，该类药物静注后血浆药物浓度很快下降，且静脉滴注的心肌毒性轻于大剂量静脉注射，且血浆半衰期有三相，为8～25 min，1.5～10 h，24～48 h，不易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢转化为阿霉醇，经胆汁排出，另外经研究表明，该类药，其代谢产物脱氧配基可能与心脏毒性有关。
(3)临床应用：1次/3周，静注40mg/m2·次，终生累积剂量450～550mg/m2。
3.米托蒽醌(mitoxantron，MIT)
(1)药理作用：该类药物为合成化合物，在结构上与蒽环类化合物接近，但是其抗肿瘤活性优于蒽环类的阿霉素。嵌入DNA并与其结合，进而引起细胞损伤是其可能的作用机制。它能抑制NADPH依赖的细胞脂质过氧化反应，这与阿霉素不同，这也可能是其心脏毒性较小的原因，该类药物可杀灭任何细胞周期的癌细胞，对分裂期细胞比休止期细胞更敏感，对S后期最敏感。
(2)药代动力学：静注，1～4 mg/kg，血浆半衰期为37 h，总血浆清除率为4 mL/kg，分布容积为13.8 L/kg，24 h后9.4%从尿中排泄，其中6.8%为原药，72 h后排泄11.3%，其中7.3%为原药。主要在肝中代谢，小剂量以原形及代谢产物从尿中及胆道中排出。毒副反应轻，常见恶心、呕吐、骨髓抑制、口腔炎及脱发，该药的优点是心脏毒性低。
(3)临床应用：静注8～12 mg/时，1次/3周。
4.丝裂霉素(mitomycin，MMC)
该药结构上与蒽环类药物相似，作用机理上与烷化剂相似，临床上用的是丝裂霉素C，主要分为丝裂霉素A、B、C。
(1)药理作用：由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂相似，与DNA链形成交联，抑制DNA复制，对RNA也有抑制作用。属细胞周期非特异性药物。静注后迅速进入细胞内，肌肉、心、肺、肾中浓度较高。主要在肝代谢，由尿排出，24小时尿排出约35%。主要用于各种实体肿瘤如胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和癌性胸、腹水等。另外，丝裂霉素还可以引起DNA单链断裂，属细胞周期非特异性药物，对晚G1期和早S期细胞敏感。
(2)药代动力学：静脉给药，10～20 mg/m2，最大血浆浓度为0.4～2.8μg/ml，半衰期为2～7 min和30～45 min；给药后迅速进入细胞内，很少进入中枢神经系统，在肌肉、心、肺、肾的浓度最高。
(3)临床应用：静注6 mg/m2，1次/3周。胸腔内注射4～10 mg/次，每周1次。
(五)铀类化合物
在研究电场对细菌效应时Rosenbery偶然发现锦电极周围电解液能抑制细菌的增殖，针对这个现象，Rosenbery从这种电解液中分解得到了微量的活性物质顺氯氨铀。Rosenbery又在随后的试验中证实顺氯氨铀这种药物确实对动物移植性肿瘤具有明显的抑制作用，从此以后顺铀引起了药学界的重视。目前已经成为化疗药物中的一线药物。
1.顺铀(cis-dimminedichloroplatinum，cisplatin，DDP)
(1)药理作用：该类药物以被动扩散的形式进入人体细胞后，在细胞内低氯的环境下可以迅速解离，然后以水合阳离子的形式在细胞内与细胞内的生物大分子结合，这类药物的主要靶点为DNA，可以是DNA形成链内交联、蛋白质交联及链间交联，DDP主要与DNA链上相邻两个鸟嘌呤的N原子共价结合，形成与DNA的合成物。形成的这种结构可以阻止DNA聚合酶的移动，影响DNA链的合成、复制，从而造成细胞的死亡。
(2)药代动力学：静注后，主要与血浆蛋白结合。给药2 min就有22%与血浆蛋白结合，1 h达89%。血浆白蛋白有可结合的巯基，它是铀结合的主要位点。铅也可以和γ-球蛋白、红细胞、转铁蛋白等结合，但是结合型铅无抗肿瘤活性。在人体内代谢，DDP属于二室模型。血浆清除有两相，静注后1～4 h，在血浆中的水平下降很快，然后很长时间维持一定水平。血浆快速分布相t1/2α为25～49 min，慢速清除相t1/2β为58～73min，人血浆游离铀的半衰期随给药方式发生了一些变化。hoPatton等人报道，如慢速给药(6 h内静注药)，最大血药浓度为2.3～2.7 11m，t1/2 α17～37 min，t1/2可持续几天到几周。DDP及其降解产物由肾脏排出70%～90%。
(3)临床应用：70 mg/m2·次，静脉滴点给药，或分3天静滴，1次/3周。用药期间注意保护肾功能，每日至少要水化至2000 ml，并同时加利尿药。
2.第二代铀类化合物
近年出现了许多高效低毒的铀类化合物。其中碳铀(carboplatin，卡铀)、氯起丙胶铀对人体肿瘤异种移植有抗肿瘤活性，但是其抗肿瘤活性相对顺铀而言稍弱。在某些细胞系中，碳铀与顺铀有交叉耐药性，而在另一些细胞系统则无交叉耐药性。碳铀对动物的半致死量大约比顺铀大10倍，为130 mg。对大鼠的肾脏毒性远低于顺铀，胃肠反应也低，骨髓毒性较顺铀强。血浆半衰期与顺铀相似，经肾脏排出。
临床应用：静滴350 mg/m2·次，溶于5%GS 500 ml中。1次/3周。