ER和PR的信号转导通路
(一)ER的信号转导通路
雌激素的生物学效应大致受两大类ER、两种信号转导通路的调节。
1.经典的核受体
经典的核受体即ER-α、ER-β，它们位于细胞核内，通过经典调节途径调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应。其信号转导通路也称核启动类固醇信号传送(nuclear-initiated steroid signaling，NISS)。
经典转录调控的途径：①雌激素通过扩散进入细胞或在细胞内原位合成；②雌激素与核内ER结合，与配体(雌激素)结合的ER发生构型改变，并被激活形成ER同源或异源二聚体；③二聚体与DNA增强子雌激素应答元件(estrogen response element，ERE)结合，形成ER-ERE复合物并诱导转录。除ERE机制外，ER还能与其他转录因子结合，然后结合到靶基因启动区的活化蛋白-1(activating protein-1，AP-1)位点，调节基因转录活性。
在细胞核内ER与共激活子或共抑制子的结合可以进一步调节基因转录，这些共激活子或共抑制子及其与ER结合的多样性导致在基因转录水平上雌激素的作用复杂多样。另外，雌激素的作用也与一些经典的信号转导途径如MAPK/ERK途径以及PI3K/AKT途径有关，其机制还不完全清楚。
2.膜受体(https://www.daowen.com)
膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于GPER家族的GPER1(GPR30)、Gaq-ER和ER-X。它们介导快速的非基因型效应(非经典调节途径)，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能。其信号转导途径也称膜启动类固醇信号传送(membrane-initiated steroid signaling，MISS)，即非基因模式。
非经典转录调控途径：雌激素与其受体的结合可以诱导结合部位的构象发生改变，这种构象改变可以引起一些辅助蛋白的聚集，从而快速发挥雌激素的作用。这种非经典信号通路的出现，被认为是ER可以调节基因表达的一个独特机制。
(二)PR的信号转导通路
PR与其他核受体一样，可以配体或非配体方式，通过与共活化分子和共抑制分子相互作用，增强或抑制其转录活性。新合成的PR在胞质中与热激蛋白和其他分子伴侣结合，以非活化形式存在，与孕激素结合后PR的构象发生改变，与热激蛋白解离形成二聚体，磷酸化后转移到细胞核内，构象的改变促使其活化因子如类固醇受体活化分子家族(SRC)、E6相关蛋白、类固醇受体RNA活化分子(SRA)、C/p300蛋白等与PR的AF功能区相结合，这些共活化因子可导致染色质的重构并桥联在其转录因子与孕激素反应元件启动子区，形成转录起始复合物，促进靶向基因的转录。相反，当受体同拮抗剂结合后，受体构象的改变将导致AF不能同共活化分子结合，而是促使其抑制因子如核受体共抑制分子(N-CoR)、SMRT、I3RCA-1等同PR结合，抑制受体转录活性。
在不同组织中，与PR结合的共活化因子和共抑制因子是不同的，它们与PRA或PR-B结合而发挥不同的作用，介导PR的组织特异反应性。这些PR的共调节分子是非特异性的，它们仍可以调控其他核受体的活性。共活化因子和共抑制因子以配体依赖方式同核受体PR结合，增强或抑制其转录活性，通过这两种共调节方式来有效调控靶基因的转录。这些共调节分子的成分、表达水平以及功能区的突变均可影响PR的转录活性，并影响乳腺的正常发育，导致肿瘤的发生。
PR也可通过配体非依赖方式活化，与C-Src家族、MAPK通路等通过磷酸化途径同共调节分子相互作用，而促进转录。