抗肿瘤血管生成治疗

肿瘤持续生长和侵袭转移离不开肿瘤新生血管的营养供给。血管生成本身又是一个包括内皮细胞增殖、迁移和血管再通等多个步骤的复杂过程。肿瘤血管形成受一系列促进或抑制的可溶性因子共同调节。高血管密度是乳腺癌的高危因子之一。如何抗肿瘤血管的生成已成为防治乳腺癌的研究热点之一，并逐渐成为一种新的靶向治疗模式。抗肿瘤血管生长的作用靶点为乳腺。

1.直接作用于内皮细胞

主要包括血管抑素和内皮抑素。经动物实验初步证实，内皮抑素对肿瘤血管内皮细胞生长具有强烈的抑制作用，Ⅰ期临床试验已用于乳腺癌。但内皮抑素易失活，难以大量制备稳定的生物活性体。内皮抑素与血管抑素联合应用具有协同作用，与其他治疗方式如放疗、化疗联合应用也具有明显的协同作用。已有Ⅰ期临床实验显示，对乳腺癌具有较好疗效。

2.作用于血管生成因子

乳腺癌细胞高表达一系列促血管生成因子，如VEGF、TGF和FGF等。抗血管治疗可以通过选择性地抑制一种或几种血管生成因子或上调血管抑制因子等，从血管形成的多个环节联合用药，以达到抗血管继而抗肿瘤治疗的目的。Avastin(Bevacizumab)是抗血管内皮生长因子的人源性单克隆抗体，主要通过中和血管内皮生长因子，阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其他化疗药物结合，Avastin可减少肿瘤血管生成。Avastin是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。FDA与2004年2月26日批准该药上市作为结直肠癌的一线用药。Cobleigh等主持研究了Bevacizumab的Ⅰ/Ⅱ期试验评价已经治疗的转移性乳腺癌的安全性和疗效。75例患者分别用不同剂量的Bevacizumab(3～20mg/kg)治疗。4个患者由于不良反应原因不能继续使用，其余患者均完成治疗计划。在22%的患者中出现高血压。反应率为9.3%。中位持续反应时间为5.5个月。在5个月复查时仍有16%的患者病情稳定。Bevacizumab最佳的剂量为10mg/kg，每2周1次，毒性可以接受。Pegram等研究了接受过化疗的晚期乳腺癌患者的Avastin治疗，12/75(16%)的患者达到疾病稳定的Avastin最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒副反应可耐受。

临床前期大量实验室研究结果表明，Avastin和化学药物联用能降低肿瘤微血管的密度，且具有协同作用。上述实验也表明，Avastin可以和化疗药物联合应用，序贯治疗晚期乳腺癌。Ramaswamy等的一项Ⅱ期临床试验研究了Bevacizumab和泰索帝(TXT)联合，作为局部晚期乳腺癌的术前新辅助治疗方案，评价了其疗效和不良反应。结果表明，治疗后有效率为40%，平均残留肿瘤大小为3.2cm。毒性主要包括：中性粒细胞减少、食欲减退、出血、口腔炎和神经病变，但经对症处理后患者能很好耐受。无一例出现左室射血分数变化、无高血压或是血栓形成。在Ⅲ期试验中，Avastin结合卡培他滨治疗有很好的反应率，但是不能延长中位疾病进展时间(TPP)。(https://www.daowen.com)

综上所述，Avastin在乳腺癌的临床应用处于刚刚起步阶段。应用的最佳适应证，Avastin与各种对乳腺癌敏感化疗药物联用的疗效和不良反应，Avastin和其他分子靶向药物(如赫赛汀等)联用的可能性等，这些都是有待临床试验去解决的问题。但随着抗血管内皮生成因子的单克隆抗体的临床应用，为乳腺癌的临床治疗开拓了新领域。

3.抑制基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其抑制剂(TIMP)在介导微血管生成与肿瘤转移方面具有重要作用。Neovastat(AE941)为天然多功能的基质金属蛋白酶抑制剂，其作用机制主要有：①抑制MMP(MMP-2、MMP-9及MMP-12)的活性；②抑制VEGF与内皮细胞的结合、VEGF依赖的酪氨酸磷酸化过程以及VEGF诱导的血管通透性的改变。在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用。1996年起在加拿大进入临床应用，Ⅲ期临床试验用于乳腺癌、肺癌及前列腺癌，最长的用了18个月，疗效较好，无不良反应。Marimastat(BB2516)是可以口服的新一代人工合成的TIMP。试验表明，该药有很好的抗肿瘤作用，且不良反应小，有较好的耐受性。主要不良反应是剂量时间依赖性骨骼肌疼痛及乏力，停药一段时间后可恢复正常。该药针对包括乳腺癌在内的Ⅲ期临床实验均已经开展，但目前这些试验已经停止，因为无论与标准化疗还是安慰剂比较，Marimastat都无疗效优势。但也有研究显示，Marimastat单药与健择比较，其1年生存率类似。其他正在进行动物实验和早期临床研究的药物主要有特异性抑制MMP-2、MMP-9的CT1746，抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的KBR7785，抑制MMP-2、MMP-9和MMP-14的G6001以及抑制MMP-2、MMP-9和MMP-3的BAY129566。

4.阻断内皮细胞表面整合素作用

内皮细胞表面的某些整合素可与细胞外基质结合，促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管生成，此类药能阻断这种作用。单克隆抗体LM609(vitaxin)的抗原位点属于抗整合素家族，可以导致血管内皮细胞凋亡，破坏新生血管的形成，已在乳腺癌、结肠癌、肺癌及黑色素瘤中得到证实。抗血管生成的治疗可能对各期乳腺癌都有效，但最理想的是原发灶小的患者或远处转移血供丰富的患者。使用多种抗血管生成的药物，使用最优化给药方案，能多途径地抑制靶分子。另外，结合传统的化疗和放疗等治疗，能够取得最佳治疗效果。