组织蛋白酶D(CathepsinD)

CathepsinD是一种以低浓度普遍存在于人体细胞中的溶酶体酶，主要分布在细胞质中，也可见于细胞膜上，其正常功能是在溶酶体内酸性环境下分解蛋白质。Rochefort等认为组织蛋白酶D导致转移的作用机制并非单纯使癌细胞直接消化细胞外基质或间接破坏基底膜，而是通过加快肿瘤细胞的生长、降低肿瘤抑制因子的活性而实现，从而在癌浸润和转移机制上起着关键的作用。由于测定方法、测定标准及重复性的限制，目前不推荐CathepsinD用于乳腺癌的监测。

虽然很多证据证明癌的发生并非单一因素，但仍有一定的规律可循。现在已有证据表明某些小鼠和人类的癌是多个连续突变的结果。在工业化国家，大多数的恶性肿瘤与物理致癌剂和化学致癌剂的诱导有关。尽管大多数突变是获得性的(体细胞突变)，但是使个体具有致癌倾向的胚系突变正在不断被发现。癌可能需要在多个阶段中经过10次或更多次的突变来形成其全部的破坏性恶性特征。

癌的形成过程可分成三个不同的阶段。第一阶段——肿瘤的启动。它是由于致癌剂暴露或胚系传递引起的突变所致。第二阶段——肿瘤的促进。如果在此阶段不暴露给促进剂或促进条件，被启动的细胞将不形成肿瘤，此阶段随着第一批肿瘤细胞的出现而结束，这两个阶段中早期异常的细胞被称为肿瘤前或癌前病变前细胞。第三阶段——肿瘤的演进。该阶段以癌变前肿瘤结节形成浸润性生长为起点，以最终杀死宿主的高度浸润性和广泛转移性的癌为终点。引人注目的是大多数恶性肿瘤起源时都是纯系的，而在肿瘤的演进中，由于具有生长优势的遗传变异细胞通过达尔文进化论的选择，产生其他突变的新的细胞亚群。在癌的这种演变过程，连续的突变导致生长形态学、激素依赖性、酶和细胞因子的产生以及表面抗原表达的改变。这些改变中有些可能是巧合，有些可能存在规律，这些改变允许异常细胞逃避集体内环境稳定的控制，或抵抗机体的防御机制或治疗对它的破坏。(https://www.daowen.com)

乳腺癌的发生也是多阶段事件，在乳腺癌的发生过程中仅仅一个或两个基因的改变是远远不够的，在正常乳腺上皮恶性转化为乳腺癌的过程中，需要在不同阶段有秩序地发生多个相对独立的遗传物质的改变。这些遗传改变的积累导致并贯穿于乳腺癌的发生和发展的整个过程。在此过程中，每个基因的改变都赋予某些癌细胞新的特征，从而促进发生转化的细胞发生克隆筛选以及整个肿瘤的表型改变，在乳腺癌发生过程中，3万～4万种基因会发生改变，占全基因组中基因总数的1%～5%。

目前的研究结果表明，乳腺癌起自正常终末导管小叶单位，进展为中间的增值阶段(非不典型增生和不典型增生)，最终分化为原位癌和浸润性乳腺癌。这一多步骤过程通过动物实验、人群流行病学调查以及癌前病变和原位癌、浸润性癌共有的遗传学变化得到了证实。一些出色的动物模型证实了乳腺癌前病变的存在，包括小鼠乳腺癌病毒模型和MCFIOAT异体移植模型。在小鼠乳腺癌病毒模型中，此病毒感染的小鼠出现正常乳腺上皮的增生，形成增生肥大的结节。这些结节仅有有限的生长潜能，但不具备恶性转化的能力。但是当移植到去除乳腺的小鼠脂肪垫中后，它们比正常组织更多地出现恶性转化。另一模型MCFIOAT异体移植模型是一株细胞系，注入免疫缺陷小鼠后呈现进行性的生长，并且表现出类似于人乳腺的增生性和肿瘤形成的形态学变化。这种增生性变化是顺序发生的，包括非不典型增生到不典型增生，再到原位癌和浸润性癌。人群研究包括对乳腺活检标本和乳房切除标本的前瞻性和回顾性研究，通过许多间接的证据证实，癌变乳腺比非癌变乳腺更多地出现不典型增生。