四、生物化疗
生物化疗(biochemotherapy)是指生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的一种全新的综合治疗模式，是生物治疗和化疗的有机结合。Herceptin在完成前期临床研究并证明有效后，研究工作的重点便集中在与化疗药物的联合应用方面。大量临床试验已证明，Herceptin除了作为二线或三线单药使用外，作为一线药物与化疗药联用安全有效，并证明Herceptin与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效，尤其在生存质量方面的改善。紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(TXT)、长春瑞滨(NVB)、吉西他滨(GEM)和卡培他滨(Xeloda)等均是近年来新出现的治疗乳腺癌很有效的药物。据文献报道，Herceptin与上述几种化疗药物联合应用有明确的疗效，且疗效优于单用Herceptin或单用化疗。
1.赫赛汀与TXT联用
TXT是治疗转移性乳腺癌的一线或二线药物。体外实验结果表明，Herceptin能明显增强TXT的抗肿瘤作用。Herceptin联合TXT作为HER2表达阳性的转移性乳腺癌一线治疗的随机Ⅱ期临床试验。一组94例患者接受Herceptin(首剂4mg/kg，以后2mg/kg，每周1次至疾病进展)和6个疗程TXT(100mg/m2，每3周1次)；另一组94例患者单独使用TXT(剂量和疗程同前组)。结果表明，Herceptin联合TXT的治疗安全而且可耐受。Raff等评价了TXT(每周29 mg/m2)和Herceptin(标准用法：首剂4mg/kg，以后2mg/kg)联合治疗与单用化疗的疗效。结果联合用药组的部分缓解率为59%，而单用化疗的为21%。中位进展时间前者为8.5个月，后者为4.5个月。
2.赫赛汀与PTX联用
PTX用于一线治疗的有效率为32%～52%，二线治疗的有效率为26%～33%，患者中位生存期可达2～34个月。Slamon等的研究结果表明，Herceptin与PTX联用治疗较单药治疗有更长的疾病进展时间、更高的反应率、更长的反应持续时间、更低的1年死亡率和更长的生存时间等优势。Seidman等曾在一项Ⅱ期临床研究中用Herceptin+PTX疗法观察了95例乳腺癌患者，给药方法为PTX90 mg/m2，每周1次，加标准Herceptin剂量。结果发现，HER2阳性和阴性的有效率分别为83%和45%。在转移性乳腺癌的治疗中，单用AC方案(ADM+CTX)化疗者完全缓解为42%，与Herceptin联用后则升高至65%，且Herceptin与PTX联用的完全缓解率(57%)也较单用PTX者(25%)为高。Burstein等在手术前使用Herceptin与紫杉醇联合治疗，术后予AC方案辅助治疗临床早期乳腺癌。临床有效率为75%，18%的患者达到经病理学证实的CR。HER2(3+)的患者较HER2(2+)的有效率明显升高，未观察到心脏毒性。南方医院肿瘤中心采用Herceptin+PTX方案治疗了22例晚期乳腺癌患者，其中HER2(2+)的6例，HER2(3+)的16例，(CR+PR)分别为50%和75%，与对照组PTX+ADM相比有明显差异。
3.赫赛汀与NVB联用
NVB治疗转移性乳腺癌的缓解率为16%～50%。临床前药理实验发现NVB与Herceptin对乳腺癌细胞有协同作用。Burstein等的一项Ⅱ期临床试验评估了Herceptin与NVB联合化疗方案。对40例HER2过度表达的转移性乳腺癌患者进行了治疗，每周以NVB(25mg/m2)和Herceptin(标准用法)治疗，结果总缓解率为75%，其中3例CR，27例部分缓解(PR)。HER2(3+)的患者缓解率为80%。与早先接受化疗治疗转移的患者相比，生物化疗后患者的进展时间和总生存期显著延长。该研究中患者对不良反应能很好耐受。主要不良反应是骨髓抑制，但无3和4级非血液学毒性。未发现明显的心脏毒性。一项Ⅱ期临床研究，将两种药物联合治疗作为HER2过表达的转移性乳腺癌的一线治疗，方案为每周NVB(25mg/m2)和Herceptin(标准用法)。结果总有效率为8%(其中CR4例，PR25例)，HER2(3+)的患者有效率达82%，中位TTP72周。最常见的不良反应是血液学毒性，无3和4级心脏毒性。Herceptin联合NVB作为二和三线方案治疗HER2阳性的晚期乳腺癌的总反应率可达42%。
4.赫赛汀与蒽环类药物联用
一项随机多中心Ⅲ期试验比较化疗药与Herceptin联用和化疗药单用治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效，469例出现转移病灶的乳腺癌患者入组，随机分组。以前未用过蒽环类药物的给予AC方案(ADM60mg/m2+CTX600mg/m2)或者AC+Herceptin联用(AC+H)方案；以前用过蒽环类的给予PTX175 mg/m2单用或PTX+Herceptin联用(P+H)方案。化疗每3周重复1个周期，共6个周期，是否增加治疗周期由研究者决定。Herceptin初次静脉滴入4mg/kg，时间超过90分钟，化疗前24小时应用，随后1次/周(2mg/kg)，时间缩短为30分钟，同一天用化疗，直至疾病进展。结果：化疗+Herceptin联用组总的缓解率显著高于单纯化疗组(50%和32%)，随访35个月结果显示，化疗加Herceptin组较单纯化疗组总生存期显著延长(25.1/20.3个月)，中位缓解期从4.6个月显著延长至7.4个月。(https://www.daowen.com)
Herceptin的应用回顾性资料表明，Herceptin的心脏毒副反应发生率较高，尤其当与蒽环类化疗药物联用时。对已完成或正在进行的6个Herceptin临床试验进行分层分析，结果显示，接受Herceptin治疗的294例患者中11例发生严重的心脏不良反应(2.7%)，5例发生心衰(1.7%)。已下降超过15%为观察指标，用Herceptin治疗者发生LVEF下降占6.5%，而未用Herceptin的对照组仅占0.7%。曾经接受过蒽环类药物化疗的患者中，用Herceptin治疗者发生LVEF下降占11.6%，而未接受过蒽环类化疗的患者，发生LVEF下降仅占1.9%。发生LVEF下降者，大多数(88%)并不发生心衰。上述结果提示：①Herceptin治疗后发生LVEF下降比发生心衰常见，但联用化疗药物，特别是蒽环类药物，则是增加心脏毒副反应的危险因素；②蒽环类药物与Herceptin同时联用在心脏毒性方面有协同作用，因此不主张两种药物同时联用；③蒽环类药物与Herceptin在治疗过程中的应用要非常谨慎，因为Herceptin的半衰期约28.5d，6个半衰期(约6个月)后药物基本从体内清除干净，所以使用赫赛汀后半年内应谨慎使用蒽环类药物；④ADM的累积剂量不宜超过360mg/m2。另外，NSABPB31正在进行Herceptin作为辅助治疗的安全性评估。治疗方案一组为AC→TXT(3种方案各连用4个周期)，另一组为AC→TXT+H，其主要目的是进一步评价两组的总生存率和治疗对心脏的毒性。
5.赫赛汀与铂类联用
尽管DDP在乳腺癌的治疗中不是首选的化疗药物，但它却是第一个与Herceptin联用的试验药物。实验发现Herceptin与DDP联合，对肿瘤细胞的杀伤作用提高2个数量级，其机制为Herceptin使HER2过度表达的细胞对DDP诱导的DNA损伤修复减少35%～40%，从而增强DDP的细胞毒作用，这种机制成为受体增强的化疗敏感性。目前在生物化疗中，铂类(CDP和DDP)主要运用在与其他化疗药物(GEM、PTX和TXT)的联合治疗方案中。有一项研究以TXT联合DDP和Herceptin联用治疗35例HER2阳性转移性乳腺癌患者，结果总缓解率为76%。
6.赫赛汀与吉西他滨联用
Herceptin与GEM联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究：GEM1200mg/m2，d1、d8；Herceptin仍为每周方案给药。61例入组病例，59例最后可评估疗效。有效率为38%，在HER2(3+)的有效率为44%。中位缓解期是5.8个月，中位生存时间为14.7个月，中位疾病进展时间为5.8个月。主要不良反应为粒细胞减少，但易于耐受。Fountzilas主持的一项PTX和GEM联合Herceptin临床研究中，有效率为52.5%，25%的患者病情稳定，20%的患者疾病进展。中位进展时间为13.7个月。
7.赫赛汀与卡培他滨联用
一项有18例患者参加的卡培他滨(Xeloda)联合Herceptin治疗的探索性试验。所有患者均为HER2过度表达且曾用过蒽环类或PTX类化疗药。患者接受Herceptin(标准剂量，d1、d8、d15)和Xeloda(1125mg/m2，2次/天，1～14天)，21天重复。在可评价的13例患者中有效率为62%。南方医院肿瘤中心罗荣城等应用Herceptin联合PTX、NVB、GEMZ和Xeloda等药物治疗HER2/neu过度表达的转移性乳腺癌，总缓解率(CR+PR)为69.77%(30/43)，其中Herceptin+PTX方案的缓解率为68.18%，Herceptin+NVB方案为70%，Herceptin+Xeloda方案为80%，Herceptin+GEM方案为66.67%，且一般HER2(3+)患者的治疗有效率均相对于HER2(2+)的患者较高。
上述总结了Herceptin联合当前乳腺癌主要化疗药物治疗复发转移乳腺癌的临床研究。结果表明这些联合方案较单药Herceptin治疗或是单用化疗的疗效得到明显提高，并且大多数试验中治疗所造成的毒副反应可以耐受。但仍有尚待解决的问题，例如试验例数不多，需要进行多中心、随机和大样本的临床试验。有关Herceptin与化疗最佳的联合方案目前暂无对比性研究，仍需进一步研究；生物化疗联合应用产生耐药后，改用何种治疗方案；生物化疗在人机体内的作用机制和远期影响，这些都需要临床工作者进一步探讨和研究。